药品中有多种来源引入元素杂质,包括合成反应中催化剂残留、辅料中存在而引入以及生产设备、包装系统因相容性而引入的元素杂质等。由于某些元素杂质具有毒性,有的元素可能影响药品的稳定性,因此元素杂质在药品中的含量研究尤其重要。
为了便于建立药品中元素杂质研究的全球协调统一的指南,ICH于2014年11月正式发布实施了ICH《Q3D:元素杂质指导原则》。无论是ICH Q3D还是EMA和美国FDA,都说明了元素杂质控制在生产中的重要性,而如何建立科学的控制策略,以有效控制实际生产中元素杂质的风险,保证产品质量显得尤为关键。
元素分类
ICH《Q3D:元素杂质指导原则》根据元素的毒性及其在药品中出现的可能性,按风险从高到低,将元素依次分为3类。
1类元素具有明显的毒性,在药品生产中应限制使用或禁止使用,包括砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)。
2类元素具有一定毒性,根据其出现的概率,分为2A类和2B类。2A类在药品中出现的相对可能性高,包括钴(Co)、镍(Ni)和钒(V)。2B类元素丰度较低并且与其他物料共生的可能性较低,因此出现在药品中的概率较低。除非在原料药、辅料或其他药品组分生产中有意添加这些元素,否则无需进行风险评估。包括:银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、钯(Pd)、铂(Pt)、铑(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)和铊(Tl)。
3类元素口服给药途径的毒性相对较低(高PDE值,通常>500µg/天),但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑,包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)和锡(Sn)。
应用范围
元素杂质研究的应用范围广泛,除了药品领域,更广泛的应用于各行各业,主要包括以下几个领域:
项目经验
山东大学淄博生物医药研究院具有先进的元素杂质检测设备,电感耦合等离子体质谱仪(7800ICP-MS)与电感耦合等离子光谱仪(7000 ICP-OES),研究元素杂质包括不限于H、B、C、N、O、F、Si、P、S、Cl、As、Se、Te等非金属元素和Li、Be、Na、Mg、Al、K、Ca、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Hg、Tl、Pb、Bi等,先后帮助全国多家企业顺利完成了原料药与制剂(包含片剂、胶囊、注射剂等)元素杂质的研究,同时涉猎化工、环境、医疗器械等行业的元素杂质检测。涉及原料药与制剂元素杂质研究的品种举例如下:
原料药项目一览表
制剂项目一览表
