近日，海创药业宣布其自主研发的PROTAC分子HP568用于治疗雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)阳性和人表皮生长因子受体2(Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER2)阴性的晚期乳腺癌的临床试验获得美国药品监督管理局的批准。这一消息标志着海创药业在PROTAC技术领域取得了又一重要进展，为晚期乳腺癌治疗带来了新的希望。此前，HP568片中国同适应症的临床试验申请已于2024年10月获得中国国家药品监督管理局批准。截至目前，全球无靶向同靶点的PROTAC产品获批上市。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中雌激素受体阳性、人类表皮生长因2阴性乳腺癌(ER+/HER2-乳腺癌)为最常见的亚型，占到50岁以下乳腺癌的65%，50岁以上乳腺癌的75%。根据Globocan统计全球2022年有乳腺癌新发病例231万例，中国2022年乳腺癌的新发病例为35.7万，死亡病例为7.5万，5年患病人数为116万例。在每年新发乳腺癌患者中，约3%-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%，治疗手段亟待更新。
目前ER+乳腺癌的治疗以内分泌治疗为主，尽管内分泌治疗在ER+乳腺癌治疗中取得了较好的疗效，但耐药问题仍然是治疗难点。此次海创药业获批的PROTAC分子HP568，有望为这一难点提供解决方案。
PROTAC(Proteolysis TArgeting Chimera)技术是一种新型药物研发技术，通过双功能分子将靶蛋白与细胞内的E3泛素连接酶结合，使靶蛋白被泛素化并降解，从而解决小分子耐药性问题。海创药业的HP568正是基于这一技术研制而成。
与此同时，Arvinas与辉瑞合作的PROTAC分子ARV-471目前已进入临床3期阶段，展示出良好的疗效。据悉，ARV-471是辉瑞公司以超20亿美元引进的PROTAC产品，针对ER+乳腺癌，由Arvinas公司研发。此前，Arvinas和辉瑞公布在研雌激素受体(ER)PROTAC蛋白降解剂vepdegestrant(ARV-471)联合CDK4/6抑制剂Ibrance(palbociclib)的临床1b期试验积极数据。该试验入组患者为局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者，既往接受过中位4线治疗，结果显示接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为41.9%，中位无进展生存期(PFS)为11.2个月，显示vepdegestrant联合palbociclib治疗乳腺癌的潜力。
PROTAC技术领域的商业合作事件也逐年增加，比如Arvinas公司曾先后与默沙东、基因泰克、辉瑞等制药巨头达成过多次合作，进一步证明了PROTAC技术的商业价值与研究前景。其中，国际药企诺华公司在今年4月宣布以超过10亿美元的交易金额引进Arvinas公司临床阶段的PROTAC产品ARV-766以及以AR-V7为靶点的临床前产品的全球开发和商业化权利;同月，Nurix分别与赛诺菲、吉利德扩大及延长了两款蛋白降解管线的合作，并且计划进行1.75亿美元的增发;今年3月C4 Therapeutics与德国默克达成共同开发两种针对关键致癌蛋白的靶向蛋白降解剂协议，C4Therapeutics将获得高达7.5亿美元里程碑及额外销售分成。同时，Arvinas多个PROTAC产品在研发上取得的进展也充分论证了PROTAC技术分子的确定性。
公告显示，体外HP568通过特异性催化ERα发生蛋白酶体依赖的快速降解发挥其抗增殖活性，HP568对ERα野生型(wild-type, WT)蛋白和临床常见的ERα突变蛋白均具有极强的降解活性。体内小鼠模型中HP568能剂量依赖地抑制小鼠原位移植瘤生长，药物安全性良好。根据HP568的体内外研究结果，可以预期HP568是治疗ER+/HER2-乳腺癌的有效药物。
值得一提的是，目前针对ER+阳性乳腺癌的内分泌治疗药物SERD氟维司群存在肌肉给药、耐受性不佳等问题。而HP568作为PROTAC分子，具有以下优势：
(1)高效降解靶蛋白：PROTAC技术可实现靶蛋白的完全降解，从源头上抑制肿瘤细胞生长。(2)解决耐药性问题：相较于传统小分子抑制剂，PROTAC分子可降低耐药性发生的概率。(3)良好的耐受性：PROTAC分子可通过口服给药，提高患者依从性。
此前海创药业另一款口服PROTAC药物HP518已在中美澳三地获批临床，用于转移性去势抵抗性前列腺癌。HP568临床试验获国家药监局和美国FDA批准，再次展示了海创药业在PROTAC技术领域的实力。
需要注意的是，HP568目前仍处于研发阶段，其安全性和有效性还需临床试验的进一步验证。我们关注到海创药业的HP568中国临床试验正在招募患者中，期待在未来的临床试验中，HP568能展现出优异的疗效，为ER+阳性乳腺癌患者带来福祉。同时，我们也期待海创药业在PROTAC技术领域继续深耕，为更多患者带来福音。
