福泰制药的囊性纤维化新药ALYFTREK在美国获得上市批准，这种药物针对疾病的根本病因，旨在恢复CFTR功能的正常水平，为包括无法耐受Trikafta的囊性纤维化患者提供了另一种治疗选择。此外，ALYFTREK每天只需服用一次，而其他调节剂则需要每天服用两次，这可能使患者的给药方案更简易。
据福泰制药于12月20日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)批准ALYFTREK(vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor)用于治疗在CFTR基因中至少有一种（F508del突变或其他）对ALYFTREK有缓解的突变的6岁及以上囊性纤维化患者。批准的突变包含对其他CFTR调节剂疗法无缓解的31种额外突变。该药目前也正在接受欧盟、英国、加拿大、瑞士、澳大利亚和新西兰的监管审查。
以及，FDA还扩大了Trikafta的使用范围，涵盖了更多患有不同类型疾病突变的患者。该药物适用于治疗CFTR基因中至少有一个F508del突变且根据临床和/或体外数据对TRIKAFTA有缓解的2岁及以上的囊性纤维化患者。此外，有关肝损伤和肝功能衰竭的安全信息已从【警告和注意事项】更新为黑框警告。通过此项批准，TRIKAFTA标签中又纳入了94个非F508del的CFTR突变。
囊性纤维化根本病因与新药作用机制
囊性纤维化是一种罕见的遗传疾病，由CFTR基因的某些突变导致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。患儿必继承有两个（父母各一个）有缺陷的CFTR基因。CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失导致盐和水在许多器官中进出细胞的流动不畅。在肺部，会导致异常粘稠的粘液积聚、慢性肺部感染和进行性肺部损伤。
ALYFTREK是一种每日一次的三联组合囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)调节剂。Vanzacaftor和tezacaftor与CFTR蛋白上的不同位点结合，并在促进CFTR(包括F508del-CFTR)的选择突变形式的细胞加工和运输中具有累加效应，与任一单独分子相比，增加了递送至细胞表面的CFTR蛋白的量。Deutivacaftor可增强细胞表面CFTR蛋白通道开放概率。三种成分的联合作用是增加细胞表面CFTR的数量和功能，导致CFTR活性增加，这通过CFTR介导的体外氯化物转运和患者的汗液氯化物来衡量。
ALYFTREK的关键临床试验
在两项为期52周的随机、双盲、活性对照试验（试验1，NCT05033080；试验2，NCT05076149）中，评估了ALYFTREK和Trikafta在971名12岁及以上患有囊性纤维化且CFTR基因中至少有一个F508del突变或适应性突变的患者的效果。Trikafta是含有elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor的固定剂量组合药物。
由于试验1和试验2中的患者将接受Trikafta治疗，因此有对Trikafta不耐受病史的患者被排除在这些试验之外。
疗效终点
在两项试验中，主要终点评估了ALYFTREK和Trikafta治疗组中从起始到第24周1秒内用力呼气量预测值百分比（ppFEV1）平均绝对变化的非劣效性，关键次要终点评估了从起始到第24周汗液氯化物的平均绝对变化。
两项试验还评估了其他次要终点，包括肺部恶化率和囊性纤维化问卷修订版呼吸领域(CFQ-RRD)评分相对于起始的变化。
疗效结果
在试验1和试验2中，与Trikafta相比，ALYFTREK治疗导致从起始到第24周ppFEV1的绝对变化的LS平均差异分别为0.2个百分点（95%CI：-0.7,1.1）和0.2个百分点（95%CI：-0.5,0.9）。
由于试验1和试验2中，从起始到第24周ppFEV1的绝对变化的LS平均差异的95%CI的下限大于-3.0个百分点（预先指定的非劣效性边界），这些结果表明ALYFTREK不劣于Trikafta。
此外，ALYFTREK在降低汗液氯化物水平方面也优于Trikafta。
试验的目的并非证明治疗组之间存在差异，或支持其他次要终点的非劣效性。在试验1和试验2中，接受ALYFTREK治疗的患者和接受Trikafta治疗的患者之间，从起始ppFEV1到第52周的平均绝对变化、到第52周的肺部恶化率，以及从起始到第24周的CFQ-RRD的绝对变化是相似的。由于结果不属于预先指定的多重检验程序，因此未对结果进行统计学显著性检验。
另外，在针对6-11岁患儿的3期研究（NCT05422222）中，ALYFTREK证明了安全性，这是主要终点。次要终点，如ppFEV1相对于起始的绝对变化和汗液氯化物相对于起始的绝对变化，支持了ALYFTREK对该年龄组的益处。
ALYFTREK在所有研究中的耐受性普遍良好。最常见的不良反应（≥5%的患者，且发生率比Trikafta高≥1%）是咳嗽、鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、口咽痛、流感、疲劳、ALT升高、皮疹、AST升高和鼻窦充血。
参考来源：‘Vertex Announces US FDA Approval of ALYFTREK™, a Once-Daily Next-in-Class CFTR Modulator for the Treatment of Cystic Fibrosis’、‘Vertex Announces U.S. FDA Approval for TRIKAFTA (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and ivacaftor) to Include Additional Non-F508del TRIKAFTA-Responsive Variants’；新闻稿。Vertex Pharmaceuticals Incorporated；2024 年 12 月 20 日发布。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。
