肿瘤学一区：血浆蛋白组-代谢组助力乳腺癌非侵入性早期检测研究

研究背景

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，临床结局在很大程度上取决于诊断时的疾病分期，特别是区域淋巴结受累的程度。目前临床上常用的影像学检查对早期病变的诊断准确性仍不理想，且对肿瘤相关的生物学过程及功能状态提供的信息有限。

前言

2026年6月，浙江大学，长海医院与中国医科大学等多家单位合作，在Molecular Cancer（IF=42.2）上发表了最新研究成果：Plasma proteome-metabolome signatures enable non-invasive early detection and lymph node risk stratification in breast cancer。本研究利用一项针对早期乳腺癌检测的多中心前瞻性研究（NCT06016790）及独立外部验证队列，系统评估基于血浆蛋白组和代谢组的液体活检框架在乳腺癌非侵入性早期检测中的应用价值，并开发用于鉴别良恶性病变及预测腋窝淋巴结转移的诊断模型。

研究思路

研究材料

研究共纳入662名女性参与者，包括218名良性疾病对照和444名经病理确诊的乳腺癌患者，参与者被分为三个独立队列：

• 发现队列（队列1，n=150）进行DIA蛋白质组学与非靶向代谢组学分析；
• 两个独立验证队列（队列2，n=351；队列3，n=161）进行靶向验证；

研究技术：DIA蛋白组，非靶向代谢组，PRM靶向蛋白组，靶向代谢组；

研究结果

1、早期乳腺癌蛋白质组学特征分析

发现队列（队列1，n=150）血浆DIA蛋白组学检测，共鉴定出479种显著差异蛋白，包括308种上调和171种下调蛋白。功能富集分析表明，这些蛋白质在细胞外囊泡生物学、细胞黏附、细胞骨架调控、整合素介导的信号传导以及多种代谢通路中显著富集。乳腺癌亚型蛋白组比较发现，各亚型间存在共享的核心蛋白，同时每个亚型也表现出与其分子背景一致的特征性偏差：HR+/HER2-肿瘤富集激素反应通路，HER2+肿瘤表现为磷脂酰肌醇代谢及JAK-STAT信号通路的激活，TNBC则以免疫相关通路富集为特征。

2、靶向血浆蛋白质组学研究揭示与恶性肿瘤相关的蛋白质模块

研究者对312种候选蛋白进行高精度靶向蛋白组学分析（PRM），发现其中的250种蛋白在各亚型间呈现共同的表达失调。WGCNA分析在靶向蛋白质组学中识别出13个功能不同模块，主要富集于肌动蛋白细胞骨架调控、细胞外基质-受体相互作用、鞘脂信号传导和糖酵解等通路。核心蛋白分析鉴定出ACTN1、VCL、YWHAE和LDHA等高连接度网络节点。mFuzz聚类分析发现多个蛋白簇的丰度随疾病分期推进呈渐进性变化。

3、早期乳腺癌血浆代谢组特征分析

队列1非靶向定量代谢组学共鉴定出138种显著差异代谢物，包括92种上调和46种下调代谢物。通路富集分析揭示脂质代谢和芳香族氨基酸代谢通路的显著富集。代谢网络拓扑分析揭示亚油酸和花生四烯酸相关的脂质物质形成了高度互联的簇群，表明乳腺癌中脂肪酸代谢发生系统性重塑。亚型间比较发现各亚型存在共同调控的代谢物，它们主要参与脂质与氨基酸代谢过程。

队列2的靶向定量代谢组学分析发现24种代谢物表达上调、17种代谢物表达下调。mFuzz聚类分析识别出10个可重复的代谢轨迹，其中簇1（主要由中链酰基肉碱组成）随疾病进展逐渐下降，簇9（包括苯乙酰谷氨酰胺PAGln、3-吲哚硫酸酯等微生物衍生代谢物）则呈递增趋势。跨组学整合分析构建了整合蛋白质、蛋白质通路、代谢通路及代谢物的多层功能网络，从机制层面将代谢重编程与细胞骨架重塑、黏附-迁移动态及增殖信号传导有机整合在一起。

4、乳腺癌ProMeta-BC诊断模型：

基于队列2（n=351）的靶向蛋白质组学和靶向代谢组学中筛选出的27种蛋白质及7种代谢物，研究者构建乳腺癌诊断模型——ProMeta-BC（包含20个特征，15种蛋白质和5种代谢物）。该模型在内测集中AUC达0.973（95%CI: 0.940-0.993），在独立外部验证队列中AUC达0.951（95%CI: 0.906-0.984），均优于单独蛋白质组和单独代谢组模型。对于早期乳腺癌（0-I期），ProMeta-BC在内外验证集中分别达到AUC 0.962和0.955。模型在不同年龄和BMI亚组中均表现稳定。在9例最初被影像学判定为良性（BI-RADS 3）的早期乳腺癌患者中，ProMeta-BC正确识别了其中8例（88.9%）。

5、乳腺癌淋巴结转移预测ProMeta-BC-LN模型：

研究者进一步扩展ProMeta-BC框架，开发出用于术前淋巴结转移预测的ProMeta-BC-LN模型（包含6个特征）。该模型在训练队列中AUC为0.841（95%CI: 0.741-0.922），在独立外部验证队列中AUC为0.753（95%CI: 0.641-0.843），超过了超声评估的AUC范围（0.585-0.719）。模型在识别淋巴结阴性患者方面表现出高预测值：内测集93.8%，外部验证集86.3%。在影像学与病理学淋巴结评估不一致的病例中，模型正确地将32例影像学阳性但病理学阴性的患者中的27例（84.4%）重新分类为LN阴性。

研究结论

本研究基于多中心前瞻性研究，建立了一个整合血浆蛋白组-代谢组的框架，用于乳腺癌早期检测和淋巴结风险评估，为传统影像学筛查提供了生物学信息的补充。通过系统性捕获外周循环中的协调分子重塑，该框架超越了结构病变检测，反映了早期疾病阶段的全身性肿瘤-宿主相互作用。通过严格的外部验证和靶向确认，本研究证实循环蛋白组和代谢组特征可以转化为稳健的、可推广的诊断模型，具有临床应用价值。该研究为将循环蛋白组-代谢组信号转化为可部署的早期乳腺癌诊断工具填补了长期存在的空白。

文章推荐

本研究亮点总结：

1、大规模多中心前瞻性研究设计：共纳入662名参与者，涉及9家医疗机构的注册多中心研究（NCT06016790），并在独立外部队列中进行验证。

2、多组学整合的系统性方法：同时涵盖蛋白质组学和代谢组学，通过无偏发现、靶向验证和网络分析，构建了生物学信息丰富的诊断模型。

3、双模型覆盖临床全流程：ProMeta-BC用于良恶性鉴别，ProMeta-BC-LN用于腋窝淋巴结转移预测，形成了从诊断到分期的完整解决方案。

4、超越传统影像学的临床互补价值：在影像学阴性的早期病例中检测出88.9%的隐匿性恶性肿瘤，并在影像学与病理学淋巴结评估不一致的病例中实现了84.4%的正确重新分类。

5、稳健的跨亚组性能：在不同年龄、BMI亚组中保持稳定表现，在亚洲乳腺致密人群中具有特别的应用潜力。

6、本研究局限性及未来方向：A、需要前瞻性纵向研究评估真实世界的筛查性能；B、后续因果机制深入验证；C、与英国生物样本库等大规模人群蛋白质组学资源进行跨平台比较；D、未来临床转化准备；

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