研报 | 共诞生27个诺奖，一文读懂多肽的百年科研史

摘要

大量的科学研究表明，几乎所有细胞和生理生化过程都受多肽（polypeptide）调节，多肽具有促进细胞增殖、抑制炎症、调节免疫等多种生理功能，在皮肤护理领域有显著应用价值。

本文系统梳理了多肽研究的全球发展历程，从1902年“肽”这一名词被首次提出到2025年的最新技术突破，详细阐述了各个时期的关键研究成果、代表性科学家及其贡献。并特别关注了其在美容护肤品领域的应用以及蓝铜肽（GHK-Cu）、神经递质抑制肽（如乙酰基六肽-8）和环六肽-9等重要皮肤活性多肽的发现过程、作用机制及临床应用。同时，总结了当前研究热点，包括AI辅助多肽设计、透皮递送技术突破和合成生物学应用等前沿领域。最后，对皮肤活性多肽研究的未来发展方向进行了展望，为相关领域的研究者提供参考。

引言

肽（peptide）通常指由两个或两个以上氨基酸通过肽键（peptide bond）缩合而形成的化合物，是蛋白质水解的中间产物。两分子氨基酸缩合而成的肽称为二肽，三分子氨基酸缩合形成三肽，四分子氨基酸缩合形成四肽，以此类推。

由十个以内氨基酸相连形成的肽统称寡肽（oligopeptide），由十个及以上氨基酸相连形成的肽统称多肽（polypeptide）。多肽的氨基酸数目通常定位为小于50个，超过50个氨基酸或者分子量大于10000道尔顿称为蛋白质（protein）。

目前多肽在学术上尚没有统一的分类方法，一般按照结构可以分为线性肽、环肽、大环寡肽、环酯肽等；根据功能和应用领域可以分为药物活性多肽（如胰岛素、催产素等）、食品感官肽（如甜味肽、酸味肽等）和皮肤活性多肽等。

其中，皮肤活性多肽指的是一类具有特定氨基酸序列，能够调节皮肤细胞功能，展现出抗皱紧致、美白祛斑、抗氧化抗糖化、舒缓修护等多种功效的活性多肽。

本文旨在系统梳理皮肤活性多肽研究的全球发展历程，分析各时期的重要里程碑事件，总结关键科学问题和研究方法，为未来研究提供参考和启示。通过回顾这一领域的发展历史，我们可以更好地理解当前研究的热点和难点，预测未来的发展趋势。

皮肤活性多肽研究的早期探索（1902-1950）

2.1 多肽的发现与初步认识

皮肤活性多肽研究的起源可以追溯到20世纪初。1902年，德国科学家赫尔曼·埃米尔·费雪（Hermann Emil Fischer）在德国自然科学家和医生协会第74届年会上首次提出了“肽”这一概念。他通过对蛋白质的研究，确定了氨基酸通过肽链形成多肽，并成功合成了二肽，这一开创性工作为他赢得了诺贝尔化学奖。费雪的研究奠定了多肽化学的基础，为后续皮肤活性多肽的研究提供了理论支持。

1922年，胰岛素成为第一个从牛和猪胰腺中提取的肽类药物，用于治疗I型糖尿病。虽然胰岛素主要用于糖尿病治疗，但它的成功应用证明了多肽类物质具有显著的生物活性和治疗潜力，激发了科学家对多肽类物质的广泛兴趣。这一时期的研究主要集中在多肽的提取和纯化技术上，为后续皮肤活性多肽的研究和应用奠定了技术基础。

1931年，一种命名为P物质的多肽被发现，它能兴奋平滑肌并能舒展血管而降低血压。科学家们从此开始关注多肽类物质对神经系统的影响，并把这类物质称为神经肽。这一发现扩展了多肽研究的范围，为后来神经递质抑制类皮肤活性多肽（如乙酰基六肽-8）的研究提供了重要线索。

2.2 多肽合成技术的突破

多肽研究的重大突破发生在20世纪50年代。1953年，由文森特·迪维尼奥（Vineent Du Vigneaud）领导的生化小组第一次完成了生物活性肽催产素的合成。这项工作证明了多肽可以通过化学方法合成，为多肽的规模化生产和应用开辟了新途径。

1954年，文森特团队在Journal of the American Chemical Society（《美国化学会志》）发表题为《the total synthesis of oxytocin and vasopressin》（《催产素与加压素的全合成》）的论文，首次成功地通过化学合成方法制备了多肽类激素。这项开创性工作于1955年获得诺贝尔化学奖，标志着多肽化学合成技术的成熟。这一技术突破为皮肤活性多肽的研究和应用提供了重要工具，使得科学家能够设计和合成具有特定功能的活性多肽。

20世纪50年代末，罗伯特·布鲁斯·梅里菲尔德（Robert Bruce Merrifield发明了多肽BOC固相合成法（简称SPPS），这一革命性技术极大地简化了多肽合成的流程，随着这一技术的成熟多肽的合成效率大大提高。梅里菲尔德因此荣获诺贝尔化学奖，他的方法至今仍是实验室和工业生产中合成多肽的主要手段之一。固相合成法的出现使得皮肤活性多肽的大规模制备成为可能，为后续研究和应用创造了条件。

皮肤活性多肽研究的快速发展期（1951-1990）

3.1 多肽结构与功能研究的深入

20世纪60年代是多肽研究的黄金时期，科学家们在多肽的结构分析、生物功能、生产方法等方面取得了一系列重要成果。

1965年，中国科学家完成了结晶牛胰岛素的合成，这是世界上第一次人工合成多肽类生物活性物质。这一成就不仅展示了中国在多肽研究领域的实力，也为多肽药物的开发奠定了基础。

20世纪70年代，神经肽的研究进入高潮，脑啡肽及阿片样肽相继被发现。这一时期，科学家开始关注多肽对生物胚胎发育的影响，拓展了多肽研究的生物学意义。1975年，休伊斯（Hughes）和科斯特里兹（Kosterlitz）从人和动物的神经组织中分离出内源性肽，开拓了“细胞生长调节因子”这一新领域。

1977年，美国科学家罗歇·吉耶曼（Roger Guillemin）、安德鲁·沙利（AndrewV.Schally）因发现大脑分泌的多肽类激素；罗莎琳·苏斯曼·雅洛（Rosalyn Sussman Yalow）因开发多肽类激素的放射免疫分析法而获诺贝尔生理学或医学奖。这些工作极大地推动了多肽检测和分析技术的发展，为皮肤活性多肽的研究提供了重要方法学支持。

3.2 蓝铜肽的发现与皮肤应用

皮肤活性多肽研究的重要里程碑是1973年蓝铜肽（GHK-Cu）的发现。

美国人罗伦·皮卡特（Loren Pickart）首先在血清中分离到了GHK（甘氨酰组氨酰赖氨酸三肽），通过研究发现这种三肽与铜离子具有高度的亲和性，能够形成GHK-Cu络合物。

后续研究表明，GHK-Cu对于治疗伤口和皮肤损伤非常有效，不但可以减少疤痕组织生成，还能刺激皮肤损伤表皮自行愈合。它的作用机理主要是促进皮肤正常胶原蛋白的合成，以及弹力蛋白、蛋白聚糖和葡萄氨聚糖的合成。蓝铜肽的发现是皮肤活性多肽研究从理论探索走向实际应用的转折点。

20世纪80年代，多肽研究逐渐发展为独立的专业领域，涵盖了分子生物学、生物合成、免疫化学、神经生理、临床医学等多个学科。特别是基因工程的引入，使得许多多肽得以大规模表达。1982年，美国批准了第一个基因药物人源胰岛素优泌林（Humulin），展示了生物技术在多肽生产中的巨大潜力。

3.3 多肽在皮肤科学中的基础研究

1986年，美国科学家斯坦利·科恩（Stanley Prusiner）和意大利神经生物学家蒙塔尔奇尼（RitaLevi-Montalcini）因发现生物活性多肽“神经生长因子”和“表皮生长因子”共同获得当年度诺贝尔医学奖。这些生长因子的发现为理解皮肤细胞生长和修复的分子机制提供了重要线索，直接促进了皮肤活性多肽研究的发展。

20世纪80年代末，第一种具有伤口愈合治疗活性的铜肽被纳入护肤品，标志着多肽在化妆品原料市场的重要性开始凸显。这一时期的研究逐渐揭示了多肽在皮肤生理和病理过程中的重要作用，为后续皮肤活性多肽的广泛应用奠定了科学基础。

1990年，丹尼尔·罗德曼（Daniel Rudman）博士在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，简称NEJM）发表论文指出：人体衰老并非不可逆的自然过程，而是因HGH（一种由脑垂体前叶分泌的肽类激素）分泌量随年龄增长而显著下降所致。并正式提出了解释人类疾病、衰老原因的理论，首次将活性多肽真正运用于抗衰老及疾病预防领域。这一理论框架为皮肤活性多肽的抗衰老研究提供了重要指导，推动了相关产品的开发和应用。

皮肤活性多肽研究的应用拓展期（1991-2010）

4.1 多肽合成与生产技术的进步

从1902年开始的漫长岁月中，科学家对肽的研究付出了无数心血，但其在美容护肤品中的真正应用却一直到20世纪90年代才开始进入黄金期。这一方面是因为人们对多肽应用的研究重点一直放在药用领域；另一方面则是因为多肽的合成与生产技术还不成熟。

虽然早起赫尔曼·埃米尔·费雪（Hermann Emil Fischer）在提出“肽”这个概念之前就采用液相合成法合成了“二肽”，从而开启了多肽合成的序幕，但由于成本高昂，早期量产的多肽类原料大部分采用“分离提取法”获得。这种方法需要先对含有目标多肽的组织和细胞（当时主要来源是牛等动物的血液、组织等）进行破碎，然后分离纯化获得。随着20世纪90年代疯牛病的全球爆发，人们开始对其安全性产生了恐慌。

好在在此之前，多肽合成技术已经获得了持续改进。

1972年，美国化学家改进了梅里菲尔德（Merrifield）的BOC固相合成法，发明了更温和、安全性更高的FMOC固相合成法，提高了合成效率和产物纯度。1984年，梅里菲尔德（Merrifield）获得诺贝尔化学奖，固相合成法获得国际认可。固相合成法随后逐渐成为多肽量产的主流方法之一。

同时，酶解法生产生物活性肽成为研究热点，科研人员运用此方法从植物及海洋生物中成功分离并提取出多种具有特定功能的生物活性肽。

酶解法生产生物活性肽的关键在于选择适当的蛋白酶。以蛋白质为底物，通过酶的作用将其水解，可获得大量具有不同生理功能的生物活性肽。在生产过程中，温度、pH值、酶浓度和底物浓度等因素都会影响到小肽的酶解效果，其中酶的选择尤为关键。这些技术进一步降低了皮肤活性多肽的生产成本，促进了其在化妆品中的广泛应用。

基因重组法也是这一时期发展起来的重要多肽生产技术。通过基因工程手段，将编码目标多肽的基因导入宿主细胞（如大肠杆菌、酵母等），利用宿主细胞的蛋白质合成系统生产所需多肽。这种方法特别适合于生产较长或结构复杂的多肽，为皮肤活性多肽的规模化生产提供了新途径。

4.2 多肽在美容护肤领域的广泛应用

1992年，卡尔·林特纳博士团队通过复制、模拟人体蛋白质氨基酸的序列，推出棕榈酰三肽-1和棕榈酰六肽-12两款专门用于美容护肤品中的原料。

这两款肽类原料的设计灵感分别源于人体胶原蛋白和弹性蛋白的特定氨基酸序列，通过精准模拟内源性信号片段（棕榈酰三肽-1对应胶原蛋白片段，棕榈酰六肽-12对应弹性蛋白片段），首次实现“仿生信使”功能。相较于此前非特异性水解肽（如动物源蛋白分解物），其作用机制更精准。

与此同时，林特纳博士团队还在肽链末端引入棕榈酰基团，此举开创了“序列筛选+修饰优化”的研发路径，直接推动活性多肽在美容护肤品领域“精确序列”时代的到来。

在随后的10多年时间里，林特纳博士团队开发了棕榈酰五肽-3等一系列专门用于美容护肤品领域的多肽活性原料，并通过临床研究证实特定氨基酸五肽能渗透完整的皮肤屏障，证明其可直接刺激真皮层成纤维细胞生成胶原蛋白。这一“基础研究——作用机理研究——临床验证”的开发思路，成为后续多糖、蛋白质等生物活性成分在美容护肤品中应用开发的经典方法。

鉴于林特纳博士对活性多肽在美容护肤品领域应用的卓越贡献，2013年In-Cosmetic授予其终身成就奖。美容护肤品行业也因此尊其为“全球多肽美容科技开创者”。

21世纪初，多肽作为美容产品的活性成分已经被世人广泛重视，这类又被称为胜肽的物质由于其良好的美容效果逐渐被各大美容化妆品品牌所青睐。几乎所有国际大牌的美容厂商均有含多肽活性成分的产品，并作为卖点推向市场。尤其是抗皱紧致类的活性多肽，在这一时期最受欢迎。

2000年，美国神经科学家保罗·格林加德（Paul Greengard）和埃里克·坎德尔（Eric Richard Kandel）因发现多肽类物质在神经信号传导中的作用而获得诺贝尔奖。这一发现为神经递质抑制类皮肤活性多肽（如乙酰基六肽-8）的开发提供了理论依据，促进了“类肉毒素”多肽在抗皱产品中的应用。

乙酰基六肽-3（又称Argireline®）是这一时期发现的另一重要美容多肽。它能局部阻断神经传递肌肉收缩信息，影响皮囊神经传导，使脸部肌肉放松，以抚平动态纹、静态纹及细纹，尤其在减轻眼部周围和细小皱纹方面很有效果。研究表明，乙酰基六肽-3的功效可以与A型肉毒素媲美，但避开了肉毒素必须注射和使用成本高昂的弊端。

随着越来越多具有抗皱紧致功效的多肽被研发应用，到2010年代多肽和A醇、玻色因被并称为“抗衰老三巨头”。

皮肤活性多肽研究的创新突破期（2011-2025）

5.1 皮肤活性多肽作用机制的深入研究

近年来，科学家对皮肤活性多肽的作用机制有了更深入地认识。根据其作用机理，美容肽主要分为三类：信号肽、载体肽和神经递质抑制肽。

信号肽能够刺激基质蛋白（如胶原蛋白和弹性蛋白）生成和细胞生长；

载体肽可作为细胞内重要物质和微量元素的运输促进剂；

神经递质抑制肽则通过作用于不同的分子靶点，抑制神经肌肉连接处的乙酰胆碱释放，从而抑制皱纹的产生。

截至2025年6月，我国《已使用化妆品原料目录》中共收录了79个多肽类原料，其中信号肽占比约45%，其次为神经递质抑制肽占比约35%，最后为载体肽。

AI辅助设计成为当前皮肤活性多肽研发的前沿方向。通过机器学习预测肽序列结构与功能，可以显著缩短研发周期。传统多肽设计面临结构复杂、靶点解析困难等问题，而AI技术能够处理这些复杂关系，加速创新多肽的发现。

透皮递送技术也取得了重要突破。N1 Life公司开发的PDC（多肽偶联）递送平台通过优化药物分子的结构和生物特性，实现了高效透皮递送。该技术可将药物渗透精准定向至特定皮肤层，1～2小时内达到数倍渗透率，解决了皮肤活性多肽应用中的关键瓶颈问题。

2006年，中国科学技术大学温龙平教授课题组通过体内噬菌体展示技术筛选获得透皮短肽TD-1。该成果为国际首个通过生物学方法实现大分子药物透皮递送的突破性发现，相关论文发表于《Nature Biotechnology》杂志，并入选当年由国家科技部基础研究管理中心和中国科学技术协会学会学术部评选的“中国基础研究十大新闻”。透皮短肽的发现解决了皮肤活性多肽透皮吸收的关键技术难题，为后续产品开发提供了重要工具。

合成生物学技术为多肽生产带来了革命性变化。利用合成生物学技术实现微生物高效产肽，可使成本降低30%以上。连续流生产技术的应用进一步提升了产能并减少能耗。这些创新使得皮肤活性多肽的大规模生产更加经济可行，促进了其在化妆品中的广泛应用。

5.2 中国研究团队的崛起

2003年，韩束开始布局多肽研究，逐步构建了完整的研发体系和技术平台。2016年，韩束成立中外双科研中心，科研团队成功解析多肽结构，随后专注于抗皱多肽的专研，发表了多篇学术论文，积累了丰富的理论基础和实践经验。

2024年5月，韩束自研的环六肽-9成功通过国家药品监督管理局化妆品新原料备案（备案号：国妆原备字20240026）。经弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）认证，环六肽-9是功效护肤领域全球首个由化妆品企业自主研发的环肽原料，是中国化妆品企业皮肤活性多肽领域最重要的创新成果之一。

5.3 环六肽-9在全球皮肤活性多肽研究进程中的历史地位

2024年11月6日，弗若斯特沙利文为韩束颁发了“‌全球自研环六肽首创者‌”市场地位认证书。根据沙利文的定义，这一认证要求企业必须自行研发环肽技术，独立拥有结构及应用知识产权，并成功将环肽应用于自有品牌产品中，而韩束是全球首个满足这些标准的化妆品企业。

环肽研究在生物医药领域已有较长历史，但在化妆品应用层面仍存在显著的技术壁垒。制药企业开发的环肽主要针对疾病治疗，往往忽视皮肤安全性和化妆品合规性要求；而传统化妆品原料供应商则缺乏足够的研发能力突破环肽合成技术。韩束环六肽-9的创新之处在于，它成功地将‌制药级技术‌应用于化妆品原料开发，在不影响安全性的前提下大幅提升了功效性能。

与国际同类产品相比，环六肽-9在以下方面展现出竞争优势：

一是结构设计上采用了独特的环化位点，平衡了分子刚性和生物活性；

二是功效上实现了多靶点协同作用，能同时激活多条胶原合成通路；

三是生产工艺上开发了绿色高效的合成路径，适合化妆品原料的大规模生产。这些创新使环六肽-9不仅获得了中国新原料备案，也为后续国际市场拓展奠定了基础。

韩束环六肽-9的创新价值也得到了学术界和行业组织的认可。2024年10月，在法国巴黎举行的国际化妆品创新匹亚大赛上，环六肽-9荣获INPD国际创新原料奖，评委会特别肯定了其在“‌计算生物学应用‌”和“环肽结构优化”方面的创新。这是中国自主开发的化妆品原料首次获得此类国际奖项，标志着中国化妆品科研开始参与全球技术对话。

环六肽-9的成功也激发了国内同行对‌创新原料‌的研发热情。据统计，2024-2025年间，中国化妆品企业申报的多肽类新原料数量同比增长超300%，形成了“鲶鱼效应”，带动了整个行业的技术升级。

从1902年肽的概念被正式提出算起，全球多肽研究已走过120余年历程，共产生27位诺贝尔奖获得者。在这一历史长河中，从皮肤活性多肽研究与应用的角度出发，1973年铜胜肽（GHK-Cu）的发现，1992年棕榈酰三肽-1的推出和2024年环六肽-9的突破是具有划时代意义的三大特殊事件。

铜胜肽的发现是皮肤活性多肽“从0到1”的认知突破，证明小分子肽具有调控和修护皮肤的生物学基础，它的出现打破了当时以“物理遮盖”或“简单滋润”为主导的传统美容护肤品开发逻辑，开创了生物活性肽护肤的新时代；

棕榈酰三肽-1等多肽类化妆品原料的出现标志着皮肤活性多肽“从1到10”的工程化跃迁。这一时期确立了以“分子设计”为原则，“基础研究——作用机理研究——临床验证”的经典研发思路，标志着皮肤活性多肽的应用进入“精准序列设计”时代；

环六肽-9的突破标志着皮肤活性多肽开始实现“从10到100”的跨越。

一方面，在“计算生物学、AI筛选”等前沿技术的加持下，可以更快更精准的厘清多肽的起效靶点和机理，实现对多肽的高效开发和利用；另一方面，通过环化等分子构型定向改造，通过结构创新进一步提高了多肽的稳定性、透皮吸收度和活性。是全球皮肤活性多肽进入“智能创造”时代的标志性产物。

这三个时代共同勾勒出皮肤活性多肽从“天然发现，理性设计到智能创造”的进化路径，而环六肽-9的突破同样是“中国成分”，“中国技术”开始走向全球的开端。‌

皮肤活性多肽未来研究方向与挑战

未来皮肤活性多肽研究将面临几个关键挑战。首先是合成技术复杂性问题，酶解法、微生物发酵法等主流生产工艺对设备及技术要求高，中小企业难以突破规模化生产瓶颈。其次是稳定性与活性平衡问题，肽链易降解、口服生物利用度低等问题制约产品功效。此外，不同市场对肽类产品的功能宣称审批标准不一，企业全球化布局需应对复杂合规风险。

针对这些挑战，未来研究可能集中在以下几个方向：

（1）与合成生物技术结合，开发更高效、更低成本的多肽生产技术；

（2）与AI技术结合，设计更稳定的多肽结构，如环肽、D-氨基酸替代等；

（3）开发更精准的透皮递送系统，提高皮肤局部浓度同时减少全身暴露；

（4）建立国际统一的多肽产品评价标准和监管框架。

个性化定制是另一重要发展方向。随着对皮肤微生物组、基因组和蛋白质组认识的深入，未来可能开发针对个体皮肤特性的定制多肽组合，实现精准护肤。多组学技术的应用将帮助识别更精准的生物标志物和靶点，为个性化皮肤活性多肽产品开发提供科学依据。

参考文献

[1]丁文锋. 皮肤活性多肽[M]. 化学工业出版社, 2020.

[2]徐学清. The chemistry and biological activities of peptides from amphibian skin secretions[J]. Chemical Reviews, 2015, 115: 1760-1846.

[3]Pickart L. The human tri-peptide GHK and tissue remodeling[J]. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 2008, 19(8): 969-988.

[4]杨新旺, 等. 活性肽RL-QN15促进糖尿病皮肤伤口表皮神经纤维再生以及感觉功能恢复[J]. The FASEB Journal, 2023.

[5]温龙平, 等. 透皮短肽TD-1的发现与应用[J]. 自然生物技术, 2006.

[6]王琦, 都帅, 赵全民, 李庆杰. 活性生物多肽对皮肤抗衰老作用的研究进展[J]. 中国中医药现代远程教育, 2018, 20: 152-154.

[7]生物活性美容多肽的研究进展[J]. 日用化学工业, 2016, 46(3): 1-8.

[8]皮肤活性多肽的应用前景[J]. 中国医学新闻, 2024, 6: 1-3.

本文收录于《2025韩束肽类研究与功效护肤品应用年鉴》