（柳晴 刘超）近日，哈医大肿瘤医院张艳桥、刘超教授团队在《Cell Reports Medicine》发表题为《Targeting CTGF overcomes resistance to CSF1R inhibitors by preventing CAF activation in colorectal cancer》的研究论文。该研究揭示肠癌中，靶向集落刺激因子受体1CSF1R（Colony stimulating factor 1 receptor）耐药的潜在机制，并首次提出CSF1R抑制剂、抗CTGF（Connective tissue growth factor）、抗PD-1（Programmed cell death protein 1）三药联合的治疗策略，为肠癌及其他实体瘤抗CSF1R疗法提供全新的转化思路。
结直肠癌 CRC（colorectal cancer）是全球范围内发病率与死亡率均位居前列的恶性肿瘤。肿瘤相关巨噬细胞TAMs（tumor-associated macrophages）作为肠癌肿瘤微环境中丰度最高的免疫细胞亚群之一，其功能重塑与清除已成为肿瘤免疫治疗的重要方向。CSF1R以耗竭TAMs，进而改善肿瘤免疫抑制性微环境的方案，曾被寄予厚望。临床上目前常用瑞戈非尼、索凡替尼等药物覆盖该靶点。然而，临床数据显示，无论是CSF1R抑制剂单药治疗，还是其与免疫检查点抑制剂ICIs（immune checkpoint inhibitors）联合的方案，疗效均不尽人意，总体缓解率普遍低于10%。本研究从这一临床问题出发，旨在为靶向CSF1R疗法提供新的解决方案。
抗巨噬细胞疗法疗效有限
与成纤维细胞异常活化有关
研究团队回溯多项针对CRC的临床试验数据，证实该类药物的治疗获益十分有限。在临床前小鼠模型中，无论是PLX3397、BLZ945还是JNJ-40346527等不同类型的CSF1R抑制剂，均未能有效抑制肿瘤生长。进一步研究发现，耗竭TAMs导致CD8+ T细胞阻滞于肿瘤边缘，无法穿透至肿瘤核心区域发挥作用。研究团队采用高维成像质谱流式技术进行分析。CSF1R抑制剂在耗竭TAMs的同时，促进肿瘤相关成纤维细胞 CAFs（cancer-associated fibroblasts）的活化，并重塑肿瘤组织的杀伤性T细胞空间分布，形成“免疫抑制性区域”。
成纤维细胞活化的关键因子
结缔组织生长因子-CTGF
研究证实，CSF1R抑制剂与肿瘤细胞表面表达的CSF1R结合后，可异常激活PI3K/AKT信号通路。进而驱动肿瘤细胞大量分泌结缔组织生长因子 CTGF。CTGF进一步激活肿瘤组织中的CAFs。活化的CAFs会大量分泌I/III型胶原蛋白等细胞外基质ECM（extracellular matrix）成分，诱导肿瘤组织纤维化程度加剧、基质硬度显著增加，从而在肿瘤边缘区域形成一道致密的物理屏障，直接阻碍CD8+ T细胞的浸润与迁移，最终导致治疗失败。
克服肠癌耐药的新策略
靶向TAMs、CAFs、PD-1的三联疗法
研究发现CTGF中和抗体（Pamrevlumab）与CSF1R抑制剂的联合方案，在细胞系移植瘤等多种临床前模型中，均展现出强效的协同抗肿瘤作用。该联合策略可有效抑制CAFs活化、逆转ECM重塑，并显著提升肿瘤组织内效应性CD8+ T细胞的比例。研究团队在此基础上进一步探索联合抗PD-1免疫治疗的治疗潜力。结果显示，CSF1R抑制剂 + 抗CTGF抗体 + 抗PD-1抗体的三联疗法，在皮下移植瘤、原位移植瘤及人源化PDX模型中，均表现出显著的肿瘤抑制效果。机制研究进一步表明，三联疗法不仅能显著增加肿瘤内CD8+ T细胞的浸润数量，更重要的是可以增强其效应功能，促进CD8+ T细胞分泌更多干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B（GZMB），从而高效杀伤肿瘤细胞，最终实现肿瘤消退。
CSF1R抑制剂诱导CTGF激活肿瘤相关成纤维细胞导致细胞外基质重塑本研究由该团队独立开展并完成，张艳桥、刘超教授为该论文的共同通讯作者。助理研究员王勃军、在读博士生李瑛珏、施梦得为该论文的共同第一作者。该团队近年来一直聚焦于肠癌精准免疫治疗的机制和转化研究，基于团队积累的临床队列和多种研究模型，揭示肠癌免疫抵抗的潜在机制，并开发肠癌免疫治疗疗效预测标志物和新型联合疗法。未来，哈医大肿瘤医院将持续开展肠癌免疫调控的研究，并推动研究成果的临床转化。
