从古至今，无论是秦始皇派出去寻找长生不老药的徐福，还是野史流传甚广的唐太宗李世民毒死于不老丹药，亦或是现如今科学家们对于衰老的不懈研究，长生不老或逆转衰老一直是人类亘古不变的追求。随着现代医学和生物学的发展，科学家对于衰老已经有了非常深入地认知，其中端粒和端粒酶的作用逐渐突显出来。端粒是位于染色体末端保护DNA不受降解并防止染色体黏连和重组的一段区域。当细胞发生分裂时，端粒都会略微缩短。因此，端粒的长短是细胞能否继续分裂的一个限制因素，端粒过短时导致细胞停止分裂，进入衰老状态。目前的研究发现，端粒的异常缩短与多种老年相关疾病有关，端粒功能障碍与细胞衰老、组织功能下降和机体老化密切相关【1-3】。其实，生物体也能表达端粒酶，在端粒末端添加DNA，从而对抗端粒的自然缩短。然而，在大多数体细胞中，端粒酶的活性较低或不活跃，但在干细胞、生殖细胞和癌细胞中，端粒酶通常较为活跃，有助于这些细胞保持增殖能力。由于端粒酶功能的重要性，越来越多的被看作是抗衰老研究的关键靶点。
2024年6月21日，来自美国得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的Ronald A. DePinho课题组在Cell上发表了研究论文TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks。在本研究中，作者通过大规模小分子药物筛选，发现了一种化合物TAC可以高效诱导端粒酶逆转录酶TERT的表达，TAC显示出了在延缓衰老和改善神经退行中的重要临床价值。
端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，其转录活性在正常体细胞内受到严格调控，这主要是由于端粒酶的核心催化亚基端粒酶逆转录酶（TERT）的转录抑制所致。强制表达TERT可以通过促进端粒合成和调节衰老相关基因表达来逆转衰老【4-6】。如果能筛选出诱导TERT表达的化合物，那么这种化合物很可能就是一款“长生不老药”。基于此，作者开发了一种高通量筛选方法，可以大规模筛选调节成年小鼠耳成纤维细胞中人类TERT转基因转录活性的小分子药物。通过筛选超过65万中小分子化合物，作者发现TAC（本文中命名为TERT激活剂化合物）可以最高水平的诱导TERT表达，TAC的处理可以改写TERT基因上游转录抑制状态。更加重要的是，TAC的腹腔注射可以在转基因小鼠多个组织中诱导人类TERT基因的表达，而且TAC的诱导效果在其他衰老模型中也得到的验证。这些结果表明TAC是一种可以有效激活TERT表达的小分子化合，腹腔注射和多组织高效性预示着TAC可能作为一种逆转衰老的特效药用于临床研究。
随后，为了揭示TAC诱导TERT表达的机制，作者首先使用磷酸化激酶阵列分析了激酶及其底物的磷酸化谱。研究发现，在人类原代MRC-5细胞中，ERK及其下游效应因子S6激酶的磷酸化在TAC处理后持续增加，抑制ERK激酶活性可以 TAC的诱导作用。转录组分析表明TAC处理上调了AP-1转录复合物的主要组成成分FOS基因的表达，有趣的是在TERT基因上游含有两个AP-1结合位点。当缺失这两个AP-1结合位点后，TAC的诱导作用受到了显著抑制，并且AP-1的抑制剂也显示出类似的结果。这些数据表明，TAC通过MEK/ERK/AP-1途径特异性的激活了TERT基因的转录活化。
在明确了TAC的作用机制后，作者想要继续探究TAC是否能在体外减轻自然老化小鼠的机体衰老。腹腔注射TAC后，作者分析了其在血浆中暴露水平，确定了TAC的药代动力学特性。值得注意的是，TAC在中枢神经系统中的浓度大约是血浆的两倍，说明其能有效穿透血脑屏障。对TAC处理后小鼠的多个衰老指标进行分析后发现，老化基因特征（如细胞周期停滞和PML体等）有所减少；衰老相关分泌表型（SASP）的关键驱动因子p16INK4a的表达被抑制，同时激活了生长和自然杀伤细胞活化的标志；负责p16INK4a启动子高甲基化的DNMT3b表达显著减少；SASP诱导的促炎因子IL-1β和IL-6的产生减少等。这些发现表明，TAC可能作为一中潜在的抗衰老治疗药物，通过激活TERT和改变衰老相关基因表达模式来延缓衰老。
最后，由于TAC能穿透血脑屏障，暗示了其在神经系统中可能发挥重要作用。因此，作者详细分析了TAC处理对大脑的影响。他们发现，TAC通过激活TERT不仅改善了海马依赖的认知功能，还增强了神经肌肉功能，而且没有明显的不良后果。这些研究指出了一种可能性，即通过药物手段激活TERT可以作为一种潜在的策略来延缓老化过程中的神经退行和认知衰退。
研究模式图（Credit: Cell）
总的来说，这篇文章发现了一种小分子化合物TAC可以激活TERT的表达，揭示了TAC发挥作用的分子机制，并且提出了TAC 在逆转衰老中的诸多作用。这些发现对于开发延缓甚至逆转衰老的治疗策略提供非常有价值的见解。
参考文献
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https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.048
