G蛋白偶联受体（G protein–coupled receptors GPCRs）指导细胞响应环境信号，包括激素、神经递质和趋化因子。这一过程通过异三聚体G蛋白介导的复杂生化循环来实现。GPCR结合配体后，Gα亚基结合GTP，变为活跃状态，并与Gβγ复合物及GPCR分离。分离的Gα-鸟苷三磷酸（GTP）和自由的Gβγ启动下游信号传导，包括第二信使的生成、生化相互作用和离子通道变化。Gα的GTP酶活性将GTP水解为鸟苷二磷酸（GDP），从而终止信号传导，并允许Gabg重新与GPCR组装，使细胞能够对GPCR的再次激活作出响应。在Gα蛋白家族中，Gai/o家族包括抑制性亚型，这些亚型通过抑制腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase AC）的环磷酸腺苷（cAMP）生成来调节生物反应。AC作为跨膜异构体广泛表达，不同组织表达不同水平的多种异构体，但只有某些AC对Gai的抑制作用敏感。Gai2（由GNAI2编码）已被认为在心血管、神经、内分泌和免疫系统的正常功能中发挥作用。Gαi2蛋白属于异三聚体G蛋白，通过调节腺苷酸环化酶抑制cAMP的产生。然而，Gai2在人生理和发育中的具体作用，包括胚系GNAI2突变在人类中的影响仍不清楚。此外，活跃的Gai/o如何通过不涉及腺苷酸环化酶介导的cAMP生成的替代机制在近端调节下游信号转导也未完全理解。
来自美国国立卫生研究院的Helen C. Su 团队在Science上发表题为Germline mutations in a G protein identify signaling cross-talk in T cells的文章。该文章发现了一些患者携带此前未报告或极为罕见的GNAI2突变，以研究他们的临床表现及其潜在的疾病机制。在解析这些突变对免疫系统产生显著影响的分子机制时，作者验证了Gai2可以在不依赖cAMP的情况下调节免疫细胞功能的假设。
团队通过全外显子组和全基因组测序共识别出20名来自不同家族的患者，这些患者携带罕见或未报告的GNAI2基因（编码Gαi2蛋白）的突变。作者又通过生物化学方法验证突变蛋白的功能改变。这些突变导致Gαi2蛋白与GTP的结合能力增强，GTP水解速率下降，表明突变后的Gαi2蛋白处于持续活跃状态。
通过体外实验，研究人员发现突变的Gαi2蛋白对cAMP的抑制作用更强，影响了免疫细胞（T细胞和中性粒细胞）的迁移能力，这可能是通过破坏GPCR信号传导，导致免疫细胞无法有效响应趋化因子，使得患者容易感染。
此外作者检测到，突变的Gαi2还可以通过RAS蛋白家族中的RASA2蛋白调节T细胞的活化和增殖。患者的T细胞表现出增强的活化反应，特别是在T细胞受体刺激后表现出异常的增殖。这种现象是通过RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路的增强导致的，而不是通过经典的cAMP途径。
最后对患者全身进行检测，结果表明，GNAI2突变的影响不仅局限于免疫系统，还涉及多个器官的发育缺陷，患者表现出多种发育异常，如脑、骨骼和内分泌系统的发育问题。
模式图（Credit: Science）
总结表明，GNAI2突变通过cAMP非依赖的途径，尤其是RAS通路，调节T细胞功能，并引发自体免疫及多器官功能障碍。该研究定义了一种全新的免疫调控机制，解释了Gαi2突变如何通过RAS信号通路引发T细胞过度活化，并为未来开发免疫相关疾病的治疗策略提供了新思路。
参考文献
https://doi.org/10.1126/science.add8947
