撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近年来，干细胞引起了广泛的关注和热烈的讨论，其中关于干细胞的临床价值和应用效果是人们最为关注的话题。今日分享一篇发表Eur J Pharmacol杂志上的文献，这篇文献可以为大家科普干细胞尤其是间充质干细胞的价值，以及可以帮助大家更加科学的认识干细胞临床效果为什么不能一概而论。
这篇文献表明，间充质干细胞在各种疾病的治疗中提供了越来越多的希望，目前在骨骼肌肉疾病、心血管疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病等多个领域积累了越来越多的临床数据。间充质干细胞的效果与多种因素有关，包括细胞的异质性、细胞的存活率、免疫原性和质量控制等。因此，人们在面对干细胞的讨论时，应该用科学的角度去理性思考。
近年来，干细胞引起了广泛的关注和热烈的讨论，媒体言论也各异。面对媒体的多样声音，我们需要从科学角度理性思考。
在众多的声音中，其中关于干细胞的临床价值和临床应用是人们最为关注的话题。
今天我们利用一篇与干细胞相关的综述来为大家科普干细胞技术的价值以及判断干细胞临床效果需要考虑哪些因素，未来的干细胞临床应用又将朝着哪个方向发展。
间充质干细胞是近年来临床上研究的最为火热的干细胞。本文以间充质干细胞作为主要科普对象。
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）作为一种多能干细胞，间充质干细胞最早在骨髓中被发现，现已在多种组织中找到，如脂肪组织、脐带、牙髓、皮肤等。
（图片来自参考文献2）
间充质干细胞的特点在于其能够分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等多种类型细胞。
除此之外，间充质干细胞还能够分泌多种生物活性因子，这些因子在组织修复、免疫调节和抗炎症方面起到关键作用。
此外，间充质干细胞的低免疫原性使其在异体移植中具有优势，因为它们能在不引发严重免疫排斥反应的情况下在患者体内发挥作用。这一特点为异体干细胞治疗提供了理论基础，从而扩大了间充质干细胞的临床应用范围。
随着对间充质干细胞的研究不断深入，其临床应用逐渐扩大。根据文献统计[1]，如下图所示，间充质干细胞的临床应用涵盖了骨骼肌肉疾病、心血管疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病等多个领域。
间充质干细胞在临床上被用于多系统疾病的治疗
目前，间充质干细胞已经在多个疾病领域的临床试验中取得了一定进展，以下是间充质干细胞在一些关键领域的应用。
（1）间充质干细胞治疗骨骼肌肉疾病
在骨骼肌肉系统疾病的治疗领域内，间充质干细胞（MSCs）的应用尤为普遍，尤其显著地体现在骨关节炎的干预上。干细胞疗法被成功应用于修复受损的关节软骨，有效减轻了炎症症状，并促进了关节组织的自然再生过程。
Griffin Copp及其团队经过长达40个月的追踪观察发现，接受MSCs治疗的骨关节炎患者，其体内促炎细胞因子的含量相较于未接受此疗法的对照组明显降低。此外，他们还观察到，在干细胞疗法的干预下，患者的KOOS疼痛及生活质量评分，以及WOMAC量表中的僵硬度指标均得到了显著提升，与对照组相比改善显著。
另一项专注于膝骨关节炎的研究进一步探索了关节内注射MSCs后，炎症相关生物标志物在全身及局部水平的变化。
研究表明，在膝关节OA患者中，与采用关节镜清创术或透明质酸（HA）注射的疗法相比，经由干细胞疗法的治疗方法展现出了全身性的抗炎效果，促使促炎细胞因子水平自基线起大幅下降。
由此可见， MSCs在针对膝关节骨关节炎的治疗中，不仅表现出了良好的安全性，还在减轻患者疼痛、提升关节功能方面展现出了卓越的治疗效果。
（2）间充质干细胞治疗心血管疾病
MSCs在心血管疾病治疗领域同样展现出了潜力，特别是在面对心肌梗死后心肌细胞无法自然再生的挑战时，MSCs被视为修复受损心肌组织的有力候选。
美国哥伦比亚大学的研究团队近期发表了一项关于脐带来源间充质干细胞（UC-MSCs）治疗心脏衰竭的临床研究报告，该报告深入探讨了其安全性和有效性。
研究中，研究人员精心选取了30名患有慢性稳定性心力衰竭（CSHF）并伴有射血分数降低的患者，并将他们随机分配至两个组别：治疗组接受按体重计算（1×10^6/Kg）的UC-MSCs静脉滴注，而对照组则接受等体积的安慰剂治疗。
研究结果显示，所有接受UC-MSCs治疗的7名患者，在细胞输注过程中及后续观察期内，均未报告与细胞治疗直接相关的不良事件，且在整个研究期间（包括第0、15和90天）均未检测出UC-MSCs的同种异体抗体反应。
进一步通过经胸超声心动图和心脏MRI的评估，研究团队还发现，仅UC-MSCs治疗组的患者在随访的3、6及12个月时，左心室射血分数出现了显著的改善，且这一改善在超声心动图的连续监测中得到了验证，从基线至第12个月的变化在两组间存在显著差异。
此外，所有随访评估还揭示了UC-MSCs治疗对患者心脏功能状态和生活质量的积极影响，具体表现为纽约心脏协会功能分级和明尼苏达生活伴心衰问卷评分的显著改善。
值得注意的是，在死亡率、因心衰再入院、心律失常或恶性肿瘤发生率等关键指标上，两组之间并未观察到显著差异，这进一步强调了UC-MSCs治疗在最佳医疗管理下的安全性。
由此可见，干细胞疗法在改善左心室功能、提升患者功能状态及生活质量方面的治疗潜力。
（3）间充质干细胞治疗神经系统疾病
MSCs在神经疾病治疗领域的潜力同样引人注目，特别是在帕金森病（PD）的治疗探索中，干细胞疗法作为一种创新的替代方案正被广泛研究，且其给药方式多样。鉴于浅筋膜与面部肌肉的高血液灌注特性，以及眼眶与筛板区域的血管与淋巴网络为脑循环提供的独特通道，Michael Carstens团队等人实施了一项创新疗法，将自体干细胞制剂注入PD患者的面部肌肉与鼻腔内，并观察到了积极的临床反应。
两名PD患者成为了这一疗法的首批受益者，他们接受了精心制备的干细胞制剂的移植手术。通过PDQ-39量表、UPDRS评分系统以及连续的视频记录，对这两名患者进行了长期跟踪评估，分别长达5年（患者1）和1年（患者2）。评估过程中，视频评分采取了盲审方式，以确保结果的客观性。
两位患者均反馈，在干细胞制剂注射后，他们的运动症状及非运动症状均出现了实质性的改善。量化分析显示，两名患者的PDQ-39各项评分均呈现下降趋势，同时，在治疗期间，他们的UPDRS运动评分也显著降低，具体而言，患者1的评分从20降至4，患者2则从18降至3。值得注意的是，尽管停药后UPDRS评分有所回升，但相较于治疗前用药时的评分，仍保持在较低水平（患者1为14，患者2为23）。
这些初步但鼓舞人心的研究结果，揭示了通过局部面部与鼻部注射干细胞制剂，可能为PD患者带来持续的临床益处，为未来的治疗策略提供了新的视角与希望。研究也发现，MSCs能够通过分泌多种神经保护因子，减少炎症反应，促进神经细胞的存活和再生。
（4）间充质干细胞治疗自身免疫性疾病
鉴于MSCs所展现出的免疫调节特性，它们在针对自身免疫性疾病，诸如类风湿关节炎及系统性红斑狼疮（SLE）的治疗领域内，预示了极为广阔的应用空间。
尤为突出的是，在SLE的治疗中，MSCs通过释放免疫抑制因子，有效遏制了免疫系统的过度激活，进而减轻了组织受损与炎症反应。
迄今为止，全球范围内已有超过1500名SLE患者接受了MSCs治疗，其中，异体MSCs移植成为主流方式。
据研究统计，治疗效果方面，接受异体MSCs治疗一年后，60.5%的患者实现了完全缓解，具体表现为24小时尿蛋白量及不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）评分的显著降低；而四年后，仍有50%的患者保持临床缓解状态，四年生存率高达94%，总体复发率则控制在了23%的较低水平。对于重症难治性SLE患者而言，MSCs治疗的有效率达到了60%，成功将此类患者的五年病死率从原先的35%至45%区间降低至16%。
就安全性而言，MSCs移植治疗在患者中展现出了良好的耐受性。尽管少数患者可能会出现如发热、出汗、心悸、面部潮红等暂时性的输液反应，但均未观察到严重的不良反应，且未发生与移植直接相关的死亡案例。
一项涵盖404名接受异体MSCs移植的自身免疫病患者（其中SLE患者占比44.1%，即178名）的回顾性研究显示，所有患者的平均随访时间长达43.4 ± 25.9个月。
研究结论指出，异体MSCs输注对于包括SLE在内的自身免疫性疾病患者而言，是一种安全有效的治疗手段，其不良事件发生率，包括感染和恶性肿瘤的风险，均保持在可控水平之内。
（5）间充质干细胞治疗呼吸系统疾病
新冠肺炎疫情期间，MSCs被探索用于治疗新冠肺炎引发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。MSCs通过复杂的细胞间相互作用机制与多种免疫细胞如T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DCs）及中性粒细胞等进行交流，从而参与到精细的免疫调节过程中。
此外，MSCs还具备分泌趋化因子、生长因子、细胞因子及外泌体（ev）的能力，这些生物活性分子共同发挥了其独特的免疫调节功能。
尤为值得一提的是，MSCs在应对细胞因子风暴方面展现出了显著的抑制作用，有效减轻了患者的肺部功能受损，并减少了炎症因子的释放，这对改善患者预后具有重要意义。
进一步的研究揭示，当MSCs被激活时，它们不仅能够增殖，还能生成免疫调节及抗凋亡的信号分子，这些分子协同作用，有效遏制了过度的炎症反应，为组织提供了宝贵的修复与重建时间窗口，为机体的全面恢复奠定了坚实基础。
因此，MSCs在治疗由SARS-CoV-2或类似病毒引发的疾病中，展现出了积极而深远的影响，有望加速患者从疾病状态中恢复的过程。
间充质干细胞的临床效果与多重因素有关
在实际的临床发展中，研究者发现，间充质干细胞的效果与多种因素有关，包括细胞的异质性、细胞的存活率、质量控制等。
1.细胞异质性
间充质干细胞（MSCs）的异质性是临床应用中的一个重要挑战。虽然MSCs通常具有相似的表面标志物和基本特征，但其功能、增殖能力和分化潜力可能因多种因素而有所不同。这些因素包括供体的年龄、性别、健康状况、组织来源和采集方法等。
例如，来自年轻供体的MSCs可能在增殖和分化能力上优于来自老年供体的细胞。此外，不同来源的MSCs（如骨髓、脂肪和脐带）在生物学特性上也存在显著差异。
这种异质性可能导致治疗效果的差异，使得在个体患者中预测疗效变得复杂。
因此，科研人员亟需开展更深入的研究，以便识别和标准化MSCs的特征，从而优化治疗方案，提高临床应用的一致性和可靠性。
2.细胞存活率
在临床应用中，MSCs的存活率是影响治疗效果的关键因素之一。
研究表明，MSCs在移植后可能由于微环境的变化而快速凋亡，尤其是在缺氧和营养不足的情况下。移植后的局部环境可能与体外培养条件大相径庭，导致细胞的适应能力受限，从而降低其治疗效果。此外，炎症反应和细胞凋亡信号的激活也会导致MSCs的快速死亡。
因此，提高MSCs的存活率成为一项重要研究课题。科研人员正在探索多种策略，如调节移植环境、优化细胞处理方法，以及使用生物材料支持细胞存活等，旨在提高MSCs在体内的持久性和功能。
3.标准化和质量控制
MSCs的生产和扩展过程需要严格的质量控制，以确保细胞的一致性和疗效。然而，目前尚缺乏统一的标准和规范，导致不同实验室和生产厂家在细胞纯度、活性和分化能力等方面可能存在显著差异。
这种差异不仅影响临床研究的结果，还可能对患者的治疗效果产生负面影响。因此，建立统一的标准化生产流程和质量控制体系显得尤为重要。
未来的研究需要集中在制定相关指南，确保每批MSCs的质量和一致性，从而提高其临床应用的可靠性。
干细胞未来发展的思考
未来，干细胞的发展仍然有诸多方向需要突破，包括优化细胞培养技术、基因修饰和预处理技术的应用、基于干细胞的个性化治疗方案的制定、间充质干细胞衍生物的临床发展等，这些都是未来发展的重要方向。
1. 优化细胞培养技术：
随着生物技术的发展，优化细胞培养技术成为提高MSCs治疗效果的重要方向。当前的研究表明，通过改变培养条件（如低氧培养、3D培养和使用生物支架）可以显著提高MSCs的增殖能力和分化潜力。
例如，低氧环境可以促进MSCs的存活和功能，而3D培养则有助于模拟体内微环境，提高细胞的生理特性。未来，科研人员可能会开发出更为先进的细胞培养技术，以支持MSCs在体外的生长和扩增，从而在临床应用中提供更多高质量的细胞来源。
2.基因修饰和预处理技术
基因修饰技术的发展为增强MSCs的治疗效果提供了新的机遇。通过基因编辑工具（如CRISPR-Cas9），科研人员可以对MSCs进行特定基因的敲入或敲出，从而增强其抗炎、抗氧化能力和再生能力。
此外，细胞预处理技术（如低温休克、药物预处理等）也显示出在提高MSCs功能方面的潜力。这些方法能够增强MSCs在受损组织中的持久性和治疗效果，使其成为更有效的治疗手段。
未来，结合基因修饰和预处理技术，有望开发出更具针对性的MSC疗法，满足不同患者的需求。
3.个性化治疗方案
随着精准医学的快速发展，个性化MSC治疗方案将成为未来的重要趋势。通过分析患者的基因组信息、病理特征和个体差异，科研人员可以为每位患者制定量身定制的MSC治疗方案。
例如，在选择细胞来源时，可以根据患者的年龄、性别和疾病类型来优化细胞的选择。
此外，结合个体化的基因组信息，还可以在治疗前对MSCs进行特定的修饰和优化，以提高其在特定患者中的疗效。
未来，个性化MSC治疗将有望提高治疗效果，降低副作用，为患者提供更安全、有效的治疗方案。
4.MSC衍生物的应用
除了MSCs本身，MSCs分泌的外泌体及其他生物活性分子也显示出良好的治疗效果。这些衍生物在免疫调节、细胞再生和组织修复等方面具有独特优势。
例如，MSC外泌体作为一种新兴的治疗手段，已经在多个疾病模型中展现出良好的疗效，且其使用安全性较高。此外，通过提取和应用这些生物活性分子，有望开发出一系列新的治疗药物，从而进一步扩展MSC在再生医学中的应用范围。
小结
间充质干细胞作为一种多能干细胞，在再生医学和细胞治疗领域展现了广阔的应用前景。尽管在临床应用中仍然面临一些挑战，但随着研究的深入和技术的进步，MSCs有望成为未来治疗多种疾病的重要工具。未来，通过优化MSCs的生产和应用技术，结合个性化医疗，MSCs有望为更多患者带来新的治疗希望。
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