Science：阿尔茨海默病中的钙稳态调节与神经保护_

Science：阿尔茨海默病中的钙稳态调节与神经保护——septin细胞骨架靶向治疗的新策略

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AD的病理过程复杂且多方面，其中钙信号传导异常是关键因素之一。钙离子在神经元通信和细胞生理中起着核心作用，但其异常的信号传导与AD病理（包括Aβ和tau病理）密切相关。这表明，钙稳态的失调可能在AD的神经网络功能障碍和细胞死亡中起到关键作用。鉴于此，研究团队设想，若能选择性地调控病理条件下的钙流入途径，将有望在不影响正常钙水平的情况下，缓解AD的病理影响。

比利时鲁汶大学的研究团队开发了一种tau毒性细胞模型，该模型严格依赖于由病变tau诱导的钙进入，并使用这一模型筛选了一系列化学小分子。通过筛选，发现了一类名为ReS19-T的化合物，这些化合物能够与septin同工型（特别是septin 6）结合，并通过促进septin丝状结构的聚合来恢复其在病理状态下的完整性，从而防止储库操作钙通道（SOCCs）的异常激活，恢复钙稳态。

在tau或Aβ驱动的神经退行性小鼠模型中，施用ReS19-T显著恢复了海马的长时程增强（LTP），一种与学习和记忆相关的突触可塑性形式。同时，观察到空间记忆缺陷的改善和脑振荡活动的正常化。此外，ReS19-T还减少了Aβ斑块和过度磷酸化的tau聚集体的形成，表明其在AD病理中的潜在治疗效果。

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以下是该研究的详细结果：

1. ReS19-T化合物的发现与优化

研究团队通过筛选一个化学库，发现了一种名为ReS19-T的化合物。这些化合物能够与septin同工型（特别是septin 6）结合，并通过促进septin丝状结构的聚合来恢复其在病理状态下的完整性，从而防止储库操作钙通道（SOCCs）的异常激活，恢复钙稳态。化学优化过程中，团队通过多轮结构活性优化，获得了一系列具有共同结构骨架的化合物，其中REM0046127（REM127）表现出最高的活性。

图 1. ReS19-T 及其高亲和力靶标的鉴定

2. ReS19-T对septin 6的高亲和力结合

研究表明，ReS19-T化合物与septin 6结合具有高亲和力。通过三杂交筛选和流体诱导扩散分析（FIDA），研究团队确认ReS19-T与septin 6的结合常数为1.5 nM。这一结合影响septin丝状结构的稳定性，有助于恢复病态状态下的septin功能。

3. ReS19-T对病理性tau引起的SOCE的抑制作用

在tau病理条件下，septin丝状结构的破坏导致了SOCCs的异常激活。ReS19-T通过恢复septin丝状结构，抑制了tau引起的钙离子过载，并且在tau驱动的细胞模型中显著降低了SOCE的幅度和基础钙离子浓度。此外，RNA干扰介导的SEPT6沉默增加了SOCE，进一步确认了SEPT6在SOCCs调控中的关键作用。

图 2. ReS19-T 在无细胞条件下影响 septin 丝状体的组装。

4. ReS19-T在患者来源的iPSC神经元和

AD小鼠模型中的作用

在患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）神经元模型中，tauP301L突变引起的SOCE增加被ReS19-T有效抑制。在阿尔茨海默病小鼠模型中，ReS19-T恢复了海马CA1区域的长时程增强（LTP），一种与学习和记忆相关的突触可塑性形式。REM127在APP-Ln和tauP301S小鼠模型中均表现出显著的LTP恢复效果。

5. ReS19-T对脑网络活动和认知功能的影响

通过脑电图（EEG）记录发现，REM127处理APP-Ln小鼠两周后，低频θ节律的功率谱密度恢复正常，表明化合物对脑网络功能具有广泛的影响。此外，在Morris水迷宫行为测试中，ReS19-T显著改善了APP-Ln小鼠的空间记忆缺陷。

图 3. ReS19-T 在 AD 临床前模型中快速恢复突触、网络和认知功能。

6. ReS19-T对AD病理特征的改善

长期施用ReS19-T显著减少了APP-Ln(A246E)小鼠大脑皮层和海马区的Aβ斑块积累。此外，ReS19-T还降低了小鼠脑中Aβ42的产生和微胶质细胞的炎症反应。在tauP301S小鼠模型中，ReS19-T降低了脑脊液中的tau浓度，并减少了皮层中的tau磷酸化。

ReS19-T的作用机制

总结

该研究表明，靶向septin细胞骨架和调节钙稳态是AD治疗的一个有前途的新方向。尽管现有的Aβ靶向疗法在临床效果上有限，但ReS19-T展示了通过恢复钙稳态来减轻神经毒性和改善认知功能的潜力。未来的研究需要进一步验证这些化合物在临床应用中的有效性和安全性，并探索其在其他神经退行性疾病中的潜在应用。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/science.add6260

参考文献

Princen K, Van Dooren T, van Gorsel M, et al. Pharmacological modulation of septins restores calcium homeostasis and is neuroprotective in models of Alzheimer's disease. Science. 2024;384(6699):eadd6260. doi:10.1126/science.add6260

编译作者：Yao（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）