1. 神经发育障碍及相关神经免疫功能紊乱
1.1 神经发育障碍的定义
神经发育障碍(NDDs)是在儿童时期就会逐步展现并涉及某种形式的大脑发育障碍的一系列复杂疾病统称。鉴于NDDs在生命早期的神经功能障碍的发生率以及潜在的长期护理需求，这会给社会带来了严重的经济和医疗负担。广义上的NDDs包括各种疾病和状况，如自闭症谱系障碍(ASD)、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、智力缺陷障碍、Rett综合征、唐氏综合征、脑瘫、胎儿酒精综合症、儿童癫痫以及许多其它影响发育的罕见遗传性疾病（如SLC6A1疾病等）。虽然NDDs的种类繁多，但是在本篇综述中作者主要基于小胶质细胞在自闭症谱系障碍(ASD)中的广泛研究重点对这一NDD进行了阐述。
ASD是一系列表现有社会交流功能障碍和重复行为异常的发育障碍性疾病，是目前最常见的NDD（大约每54人中就有1人患有此病）。而ASD的这种高发病的情况也使人们能够更好的在实验室中运用多种遗传和环境应激源的啮齿动物模型来研究类似ASD的畸变。
1.2. 神经发育障碍与神经免疫和小胶质细胞功能障碍的关系
ASD发病有很强的遗传因素影响，但是单纯的遗传因素并不能解释所有ASD的病因。而且严格意义上的遗传因素改变并没有很好地转化为有效的治疗方法。除了遗传因素外环境因素也与ASD有关。例如，免疫系统失调（包括微生物群的改变）也是人类患者和小鼠模型的常见合并症。
与ASD不同的是Rett综合征是一种由X染色体上的甲基CpG结合蛋白2(MECP2)单基因突变触发的疾病。MECP2是一种转录调节因子，其突变会导致运动、社交和沟通障碍。这种疾病的发生率约为万di分之一。尽管Rett综合征的主要特征是中枢神经系统(CNS)疾病，但由于MECP2的普遍表达也会相应的对外周免疫系统产生影响。事实上，在Rett综合征患者和小鼠模型中都有证据表明其免疫系统受到了干扰。这些观察结果表明尽管ASD和Rett综合征等NDDs主要是神经系统的功能障碍，但是改善这些疾病的方法可能需要针对免疫系统，特别是神经免疫系统。
人们对小胶质细胞的研究已有一百多年的历史。在细胞发育上小胶质细胞起源于卵黄囊髓系前体细胞，并在发育早期迁移到大脑中。小胶质细胞一旦进入大脑就会成熟，在没有外部来源贡献的情况下就可以自我维持长期存活并在形态上表现出动态活性。而且脑内驻留的小胶质细胞采用了一种与外周骨髓细胞完全不同的独特的转录特征。即使将在发育过程中或成年后的外周骨髓细胞移植到大脑中，小胶质细胞和浸润性骨髓细胞之间的转录差异仍然存在。
小胶质细胞在NDDs中经常发生改变。人们在ASD患者中观察到了小胶质细胞数量增加，并且这些小胶质细胞显示出紊乱的分子状态。在Rett综合征的小鼠模型中，小胶质细胞在形态上被激活并随着疾病的进展而逐渐丢失(可能是通过细胞凋亡)。Rett综合征小鼠的小胶质细胞也显示出具有更多激活状态的转录表型的改变。这些结果表明NDDs的小胶质细胞表型发生了改变，了解小胶质细胞的这些变化可以为NDDs的早期诊断后治疗干预提供一个独特的途径。
在这篇综述中，作者主要从ASD方面对小胶质细胞在神经回路发育中的相关性以及与微生物群的相互作用进行了讨论。通过对小胶质细胞在这些过程功能的了解，可以为NDDs的早期干预和治疗提供参考。
2. 小胶质细胞在神经回路完善和神经发育障碍中的作用
2.1.小胶质细胞在神经发育过程中诱导神经细胞死亡
众所周知，大脑发育初期的一个重要特征是神经元的过度产生，而随着早期大脑的发育这些过度产生的神经元会系统性的减少并促进正常神经元的连接。大脑这种有计划的减少多余神经元的过程被称为程序性细胞死亡(PCD)。在1998年首次报道了鸡视网膜上的小胶质细胞能够通过神经营养生长因子(NGF)诱导PCD的发生。同样，人们也在对小鼠脊髓的研究中发现小胶质细胞能在小鼠胚胎发育期间通过释放TNF-α促进运动神经元的死亡。此外，有证据表明在出生后的小鼠小脑中，巨噬细胞能够通过释放超氧离子诱导小脑Purk-inje神经元死亡。总之多种强有力的证据都表明小胶质细胞能够通过释放不同种类的分泌分子来诱导PCD的发生。
2.2.小胶质细胞在神经发育过程中促进神经细胞存活
小胶质细胞也能在发育过程中促进神经元的存活。Ueno等发现在小鼠出生后的早期发育过程中使用米诺环素对小胶质细胞进行药物失活能够增加了皮质神经元细胞的死亡。随后Arnoux等人的研究也证实了米诺环素治疗会造成神经细胞大规模广泛死亡这一现象。而小胶质细胞这种维持神经元细胞存活的机制可能与C-X3-C motif趋化因子受体1(CX3CR1)调节的胰岛素生长因子1的释放有关。因此，小胶质细胞在发育过程中既调节神经元死亡又促进神经元存活。
2.3.小胶质细胞在神经发育过程中清除神经细胞
小胶质细胞也参与了发育过程中整个神经元细胞及其碎片的清除。近年来越来越多的证据表明小胶质细胞不仅可以清除已经死亡的神经元(次级清除或吞噬)，还可以清除有活力的神经元(初级清除或吞噬)。人们在对发育中的大鼠和猕猴皮质的研究发现，小胶质细胞能够清除神经前体细胞。并且小胶质细胞这一独特清除过程所涉及机制可能与TYRO3、AXL和MERTK(TAM)家族的酪氨酸激酶有关。在小鼠小脑中小胶质细胞也被发现能够吞噬神经元并促使其死亡。同样，有证据表明12 kDa的DNAX激活蛋白(DAP12)和补体依赖的机制能够调节小胶质细胞超氧离子产生从而促进海马神经元的死亡和清除。因此，小胶质细胞在发育过程中通过对神经元和神经前体的吞噬调节了神经元回路的形成。
最近的证据还表明小胶质细胞还能清除其它神经细胞元件。例如，小胶质细胞通过一种吞噬作用机制来调节发育中的小鼠视网膜的星形胶质细胞数量。小胶质细胞以CX3CR1依赖的方式在选择性清除少突胶质前体细胞及清除髓鞘中也起着重要作用。此外，有证据表明神经元细胞能促使小胶质细胞清除海马区的细胞外基质(ECM)，从而调节树突棘和恐惧记忆。这一细胞外基质的清除机制主要是由神经元来源的IL-33信号通过传递至小胶质细胞IL-33受体IL1RL1完成的。同样，小胶质细胞对神经元周围网络(PNN)的调节（PNN是ECM成分）可以促进突触的稳定。由于星形胶质细胞、髓鞘和细胞外基质是突触和神经元回路发育的关键调节因子，因此小胶质细胞对这些神经元件的控制构成了其协调神经元回路正常发育的间接调节过程。
2.4.小胶质细胞在神经发育过程中调节突触消除和突触形成
小胶质细胞参与突触数量的调节过程。大脑中很早就形成了过量的突触（与神经细胞类似），并在发育过程中被小胶质细胞逐渐修剪到合适的数量。小胶质细胞首次被报道以CX3CR1依赖的方式吞噬小鼠海马区的突触物质，然后以补体依赖的方式吞噬视觉系统的外侧膝状体。在发育中的听觉脑干中小胶质细胞也调节了突触的消除。随后的研究发现在发育的突触消除中（尤其是在海马区），TREM2介导的信号通路可能在其中发挥了重要的功能。突触消除的机制调节已被证明涉及“吃我”信号（如磷脂酰丝氨酸等）和“不吃我”信号（如CD47等）。在年轻的小鼠中，小胶质细胞特异性嘌呤酶P2RY12的缺失会造成感觉剥夺反应相关的突触消除受损。在CX3CR1、补体及TREM2缺陷的小鼠中，突触消除受损伴随着兴奋性神经传递的增强，并被证明会导致持续到成熟期的大脑连接缺陷。此外，与星形胶质细胞衍生因子（如IL-33）的相互作用也会调节小胶质细胞突触的消除。
尽管有这些发现，但小胶质细胞在突触消除中的具体性质仍有待阐明。所有提出小胶质细胞在突触消除中作用的研究都只提供了固定组织的证据。在这些组织的小胶质细胞中可以清楚地看到突触成分。然而小胶质细胞是否在这种突触消除中起主要作用还是在替代性消除突触中起次要作用仍有待确定。小胶质细胞在突触消除中的实时成像证据仍然缺乏，也许可以通过使用斑马鱼等可以在体内进行实时成像的发育系统来解决这一问题。此外，目前的证据也无法区分小胶质细胞在突触吞噬和全细胞清除中的差别。最后，当人们使用相关的光学和电子显微镜试图可视化发育中的海马区的突触消除时，没有找到完全突触消除的明确证据。而仅观察到的突触部分消除或吞噬作用的证据也表明突触消除模型可能需要进一步精炼。
虽然突触的消除被很多研究学者所关注，但有新的证据表明小胶质细胞在发育中的大脑中也有助于突触的形成。最初的研究证据是在年轻小鼠中使用了小胶质细胞特异的药物遗传学方法，并显示消除小胶质细胞会损害运动学习任务中的突触的消除和突触的形成。这一作用的机制与小胶质细胞特异性释放脑源性神经营养因子(BDNF)有关。几年后，人们在发育皮质中获得的实时体内成像证据进一步支持了小胶质细胞的这种作用。该证据表明在狭窄的发育窗口中，小胶质细胞与相应的树突轴接触后会影响树突棘的出现和稳定。此外，在成人大脑的神经源性位点的纵向体内成像显示小胶质细胞可能在CX3CR1控制下对突触形成具有贡献。
最后，尽管基于小胶质细胞在体外培养时会下调其稳态特征使人们对其生理学的体外研究有所担忧，但是分离培养的证据也支持了小胶质细胞可以独立于其它脑细胞的贡献来调节突触的形成和消除。小胶质细胞-神经元共培养的数据表明，小胶质细胞可以通过释放IL-10来诱导棘突的形成或者通过未知的机制在细胞培养中消除现有的突触。
2.5.小胶质细胞与神经回路发育障碍
大量证据表明小胶质细胞在突触、细胞和细胞外水平的神经回路发育中具有细致的微调作用（图1）。不适当的神经回路发育本身就是NDDs的一个重要特征。人类中的研究报告发现ASD患者棘突密度增加，但精神分裂症患者的棘突密度下降。这一结果表明突触消除和/或形成的变化可能是这些疾病的重要基础。但是小胶质细胞的功能障碍是否导致了这些变化目前还没有被充分的研究。有证据表明调节突触消除的补体蛋白和补体信号在自闭症患者中增加了。由于补体信号促进突触消除，注意到补体分子增加与自闭症有关可能是反直觉的。然而，在这种情况下增加的信号可能会淹没系统，并作为一个显性的负面输出导致突触消除受损，但这一假设需要在实验中加以检验。
图1：小胶质细胞在神经回路发育障碍中的作用由于在人体中对NDDs机制的研究比较困难，因此NDDs的动物临床前模型就显得至关重要。在一个主要的自闭症小鼠模型中（可观察到ASD相关行为的母体免疫激活(MIA)模型）可观察到海马区树突棘刺的增加和CX3CR1下调。这些观察结果让人联想到CX3CR1基因缺陷小鼠突触消除的减少。此外，小胶质细胞特异性的操作足以引起与ASD相关的结构性突触畸变和相关的行为异常。在精神分裂症患者中突触密度降低，也表明过度的突触消除可能在其中发挥影响。事实上来自精神分裂症患者的小胶质细胞确实表现出突触消除能力的增加。同样，在Rett综合征患者和Rett综合征小鼠模型中突触数量也发生了变化。而且Rett综合征模型小鼠的许多核心病症能够在移植野生型小胶质细胞后得到拯救，这可能与小胶质细胞的吞噬能力的改变有关。
在NDDs患者中，对细胞外基质调节失调的研究才刚刚起步。例如，Reelin是一种在神经发育中至关重要的ECM蛋白，其编码序列在ASD、ADHD和精神分裂症中显示出一些单核苷酸多态。此外，在精神分裂症患者和精神分裂症模型小鼠中均报道了PNNs的减少。尽管这些证据都表明小胶质细胞对这些神经元件的正常发育具有调节作用，但是在NDDs中这些结构畸变在多大程度上是由小胶质细胞功能障碍造成的仍然有待确定。
3. 微生物群、小胶质细胞和神经发育障碍
微生物群是指生活在较高级生物体上和体内的数万亿微生物。这些共生微生物通常与宿主以共生的关系存在，在免疫系统的维持和校准、食物消化、对病原体的屏障保护以及维生素和氨基酸等代谢物的产生方面发挥关键作用。免疫、遗传和环境因素都已被确定为塑造微生物群中微生物组成的因素。根据受到影响的微生物群落的不同，微生物环境的改变可能会导致代谢物生产和免疫系统校准的有益和有害变化。近年来人们对微生物群在调节小胶质细胞生物学和NDDs发病机制中作用的研究越来越多。在这一部分，作者重点介绍了将微生物群与自闭症等NDD联系起来的证据，然后对微生物群如何在机理上塑造小胶质细胞生物学的新兴理论进行了讨论。
3.1.肠道微生物群在自闭症谱系障碍中的作用
长期以来，人们一直怀疑肠道微生物-脑轴在自闭症中起到重要作用。这一猜测在很大程度上是因为人们发现有约23-70%的自闭症患者存在胃肠道疾病。为了跟进这些观察许多研究小组已经转向微生物组成的潜在变化来解释ASD患者较高的胃肠道疾病发病率。目前这些研究工作已经确定了ASD与肠道微生物多样性减少有关，其中类杆菌和双歧杆菌减少，而梭状芽胞杆菌和乳酸菌增加。近期的研究也表明一系列微生物群调节疗法，如粪便移植、益生菌补充剂和抗生素治疗等，可以使一部分ASD患者的行为症状得到改善。
在多个独立的ASD小鼠模型上的研究也表明，微生物群移植可以挽救NDDs相关的行为异常和神经病理。例如在ASD的MIA模型中，MIA小鼠在断奶时口服Bacteroides fragilis可以有效地抑制成年小鼠沟通障碍、重复行为和感觉运动缺陷的发展。在母体高脂饮食NDD模型中，将Lactobacillus reuteri引入受影响的子代能有效的限制行为异常的发展。相反的，用从ASD患者身上获得的粪便微生物群重建无菌小鼠会导致重复行为的发展，交流减少和运动能力的减弱。而用神经正常对照的粪便样本移植无菌小鼠则没有导致ASD相关症状。总而言之，这些发现表明在自闭症患者中经常观察到微生物菌群失调，也预示着针对肠道微生物群的改变可能为自闭症患者提供治疗策略。
3.2.微生物群对小胶质细胞发育和功能的调控
最近的研究表明，微生物群对小胶质细胞的发育和功能都有深远的影响。其中最有力的证据来自对无菌小鼠体内所有微生物的缺失对小胶质细胞生物学的影响。在这项研究中无菌小鼠的小胶质细胞表现出更高的分支形态，并且与免疫激活相关的基因（如IL1a、CD68、STAT1和B2M等）表达水平较低。并且无菌小鼠的小胶质细胞在中枢神经系统病毒感染或脑内注射细菌配体脂多糖(LPS)时表达的促炎因子水平较低。另外的研究还表明，微生物群对小胶质细胞生物学的影响存在明显的性别差异。具体来说，从雌性无菌小鼠分离的小胶质细胞在成年后表现出最高程度的差异基因表达。相反，在胚胎发育阶段无生殖细胞的雄性小鼠的小胶质细胞表现出最大的转录和形态差异。性别除了影响小胶质细胞转录差异峰值的时间外，还能影响微生物群调控所涉及的生物途径的类型。最值得注意的是，翻译和代谢途径在雄性无菌小鼠的小胶质细胞中差异最大；而在雌性无菌小鼠的小胶质细胞中，最大的影响与炎症反应和转录调节有关。
这些重要发现以及其它系列证据都表明微生物群可以通过调节小胶质细胞影响其它形式神经疾病（如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症）的神经炎症和中枢神经系统病理学。然而，人们对这一现象的发生机制的理解还停留在非常初级的表面。目前，人们认为微生物群可以通过三种机制来塑造神经生物学，主要涉及微生物依赖性的(1)产生中枢神经系统调节代谢物，(2)外周免疫系统的校准，以及(3)迷走神经的调谐(图2)。
图2：微生物群对小胶质细胞发育和功能的影响3.3.微生物群代谢产物对小胶质细胞的影响
近年来，在确定特定的微生物衍生代谢物方面取得了巨大的进展，这些代谢物能够在NDDs动物模型以及其它神经系统疾病环境中调节行为。例如，用微生物代谢物牛磺酸治疗可以挽救ASD的BTBR小鼠模型的重复行为和社会缺陷。相反，已经发现其它微生物衍生的代谢物会引发与NDDs相关的行为异常。如在野生型小鼠中系统施用肠道代谢物4-乙基苯硫酸酯会促进焦虑行为的发展。
虽然人们在确定离散的微生物衍生代谢物影响NDDs小鼠模型行为异常的发展方面取得了很大进展，但是关于这些特定微生物代谢物对小胶质细胞生物学的影响的研究直到近几年才展开。最值得注意的是，已有研究表明在无菌小鼠的小胶质细胞中观察到的许多形态和激活标志物缺陷可以通过在其饮用水引入微生物衍生的短链脂肪酸(SCFAs)来挽救。此外最近研究报道，醋酸盐是塑造小胶质细胞成熟的主要微生物来源的单链脂肪酸。这可能与醋酸盐调节小胶质细胞代谢的能力有关。其它多项研究也证实与神经正常对照组相比，ASD儿童的SCFA浓度发生了显著变化。然而这些短链脂肪酸产生的改变是否能够在任何水平上都对NDDs和小胶质细胞造成影响仍然需要进一步的研究。
另一种微生物衍生的代谢物对甲酚也被证明能够调节小胶质细胞功能，而且在NDDs患者中存在差异表达。已经有多个研究小组报道与神经正常对照组相比，自闭症儿童体内芳香氨基酸代谢产物对甲酚的浓度更高。而近年研究也表明暴露于外源性的对甲酚会导致自闭症相关行为异常的发展，并促进小胶质细胞激活基因CD68的表达上调。
3.4.免疫系统是肠道-脑轴传递信息的中间角色
微生物群塑造小胶质细胞生物学并促进NDDs进展的另一种主要方式是利用免疫系统作为中间使者，协调肠道-脑轴上的相互作用。数十年来的主流假说认为大脑是一个免疫特权器官，免疫激活主要限制在中枢神经系统以限制免疫病理。然而，近年来越来越多的证据表明免疫信号可以影响基础神经生物学和行为的许多方面。例如，感染或自身炎症疾病发作后，外周产生的细胞因子如I型干扰素、IL-6和IL-1，可导致疾病行为和睡眠改变。最近的研究也证明了稳态免疫信号在调节中枢神经系统动态平衡中的重要性。特别是新出现的证据表明，脑膜中围绕中枢神经系统的丰富免疫细胞产生的细胞因子能调节神经生物学的多个方面，包括神经元活动、社会行为和认知功能。
虽然细胞因子影响所有中枢神经系统驻留细胞类型的生物学，但小胶质细胞似乎对局部和外周细胞因子水平的变化特别敏感。小胶质细胞对细胞因子的感知已被证明会明显地影响它们执行在神经发育中所扮演的绝大多数功能的能力，包括吞噬、生长因子产生和突触消除。微生物群被认为在校准免疫反应的多个方面起着关键作用，包括使细胞产生特定的细胞因子并帮助设置免疫细胞的激活阈值。众所周知，微生物群组成的变化会调节免疫系统的先天性和适应性功能。例如，饮食引起的微生物群变化可以调节先天髓样细胞的IL-1β前体表达水平，进而可以对自身炎症疾病的进展产生下游影响。此外，肠道微生物生态的改变可以刺激肠道上皮壁的破裂，并导致微生物衍生因子的系统性释放。而这些微生物衍生因子可以诱导多种细胞因子（如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子和I型干扰素等）的表达，并可以有效地刺激小胶质细胞的激活。
同样，肠道完整性受损后释放的高迁移率组盒蛋白1(HMGB1)等炎症报警素也会导致小胶质细胞生物学的改变。最近的研究表明，坏死性小肠结肠炎(NEC)导致微生物激活的上皮细胞释放HMGB1。在新生儿中这种释放的HMGB1可以刺激小胶质细胞激活并造成脑损伤。进一步的研究表明，用基于纳米治疗的抗氧化剂抑制小胶质细胞的激活可以改善新生小鼠由NEC引起的神经功能障碍。另外，肠上皮破裂(也称为肠漏综合征)也常见于多种NDDs中，包括最显著的ASD患者。因此，是否存在这样一种可能性：即这种对肠道上皮完整性的破坏可能会导致小胶质细胞反应失调，随后导致NDDs的神经功能障碍？然而在其它NDDs模型中，肠道完整性的破坏是如何与免疫系统协同作用来扰乱小胶质细胞的生物学和神经功能仍然需要更多的研究。
微生物群也是CD4+T细胞反应的重要调节因素。微生物组成的变化可以驱动CD4+T细胞分化为不同的谱系，产生特定的细胞因子谱。最近研究表明，在ASD的MIA小鼠模型中CD4+T细胞在小胶质细胞动态平衡的发育中起着至关重要的作用。此前人们认为在发育中的大脑中没有T细胞。然而最近的一项研究表明，在人类和小鼠的神经发育过程中CD4+T细胞会在大脑中持续存在几周。Pasciuto等人使用缺乏CD4+T细胞的主要组织相容性复合体(MHC)II类缺陷小鼠作为研究对象明确了的CD4+T细胞是小胶质细胞转录成熟所必需的。他们观察到发育中的小鼠大脑中缺乏CD4+T细胞会导致突触修剪缺陷和行为异常的发展，包括焦虑和抑郁相关行为的增加和认知功能障碍。在这些研究中，无菌小鼠中微生物群的缺乏会严重限制了发育中大脑中CD4+T细胞数量的扩张，这表明微生物群对免疫系统的调节可以对小胶质细胞的发育和行为产生下游影响。而发育中的大脑中意外出现了CD4+T细胞这一发现，也为其它血液源性免疫细胞类型可能影响神经发育打开了大门。
最近在MIA诱导的NDDs中也发现了微生物组-T细胞串联的关键作用。人类母体免疫反应的控制失调已日益与各种NDDs联系在一起,包括最主要的自闭症和精神分裂症。人们对人类和啮齿动物研究都在很大程度上证实了MIA和大脑发育改变之间的联系。事实上实验结果已经证实，各种不同的MIA诱因，包括感染、自身免疫或炎症性疾病发作、以及暴露在免疫刺激污染物和化学物质中，都可以导致大脑异常成熟和行为异常的发展。在一个依赖病毒模拟物PolyI：C治疗来控制MIA的模型中，人们发现微生物群对产生IL-17a的母体T细胞的控制在NDDs的进展中起关键作用。小胶质细胞在大多数NDDs的 MIA模型中的作用仍然知之甚少。目前已知的是，大多数这些用于研究NDDs的MIA诱导剂也会引起子代小胶质细胞转录调控和形态上的明显变化。此外，也有研究表明在NDD的PolyI：C的 MIA模型中，对MIA断奶仔鼠进行基于CSFR1抑制剂的小胶质细胞短暂耗竭，然后小胶质细胞重新增殖能够有效挽救其行为异常和神经病理学。虽然当前这些发现都指出了小胶质细胞在MIA诱导的NDDs中的潜在作用，但未来的研究仍然需要明确小胶质细胞是如何在NDDs发病机制中起作用的。此外，明确在NDDs中协调微生物群、T细胞和小胶质细胞三方相互串扰的调节因子仍然需要进一步的研究工作。
3.5.迷走神经是肠道微生物群和小胶质细胞之间相互串联的通讯线路
微生物群还可以通过调节迷走神经来刺激小胶质细胞生物学的变化。迷走神经是第十根颅神经，在大脑和外围重要器官之间双向传递信息。迷走神经除了从大脑传递信息以调节呼吸、消化和心率等关键器官功能外，还能将信息从外围器官带回大脑并引起神经生物学的变化。各种肠道共生微生物，包括约氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌和罗伊氏乳杆菌，都被证明可以独立地激活迷走神经并导致下游神经功能的变化。在最近的一项研究中，人们发现在饮用水中加入罗伊氏乳杆菌可以通过迷走神经依赖机制有效逆转多个独立的 ASD 小鼠模型的社交缺陷。在该研究中，在饮用水中供应罗伊氏乳杆菌可有效挽救遗传性（Shank3B-/- 小鼠）、特发性（ BTBR 小鼠）和环境诱导（暴露于丙戊酸VPA)的ASD 小鼠模型的社交缺陷。并且罗伊氏乳杆菌的这一保护作用在小鼠双侧膈下横断迷走神经后会消失。
在迷走神经定向控制小胶质细胞反应的情况下，人们已经证实迷走神经的电刺激是各种神经炎症性疾病环境中抑制小胶质细胞反应的有效策略。例如，在小鼠外周注射LPS时刺激迷走神经可明显抑制小胶质细胞产生 IL-1β、IL-6 和 TNF 等促炎因子，并限制小胶质细胞活化的形态学变化。另外有报道，迷走神经刺激可减弱小胶质细胞激活和其它各种动物模型（如阿尔茨海默病）中神经系统疾病的临床症状。相比之下，迷走神经刺激对 NDDs 进展的影响迄今为止尚未得到详细研究，预计可能是未来研究的一个重要领域。
3.6.进一步揭示微生物群-小胶质细胞的串联在神经发育障碍中作用的未来方向
人们需要注意的是，协调微生物群依赖性小胶质细胞控制的上述三种机制中的每一种都不是孤立地起作用的。相反，每种机制之间存在广泛的相互串联并最终合并在一起影响整个神经生物学。例如，已经证明的微生物群衍生的代谢物（如 SCFA）可以有效调节 T 细胞反应；另一方面，炎症可以协调肠道微生物群组成的变化和微生物群依赖性代谢物的产生。越来越多的证据还表明，迷走神经可以控制外周炎症反应和微生物群整体的改变。未来的研究需要更好地描述微生物代谢物、免疫系统和迷走神经界之间的三向相互作用如何影响 NDD s中的小胶质细胞反应。
在未来的研究中明确小胶质细胞和微生物群之间的相互作用可能是了解环境因素如何促成 NDDs 发病机制的一个重要的研究领域。遗传学上无法完全解释过去几十年中NDDs发病率的空前增加，这也导致了许多研究人员转向研究环境因素在神经发育中的作用。来自实验动物模型的大量证据证实，一系列环境因素可以改变神经发育、小胶质细胞生物学和行为的各个方面。特别是已经证实感染、接触环境中某些污染物（如柴油废气）和化学物质 (VPA)、母体压力、抗生素的使用以及饮食消费的过度变化（如高脂肪或缺乏关键的营养物质）都可导致啮齿动物模型的NDDs。众所周知，微生物群对与人类NDDs风险相关的许多环境因素高度敏感。因此，探索微生物群-小胶质细胞相互作用如何应对NDDs的环境风险因素可能是未来研究的另一个重要领域。
小 结
当前，NDDs仍然普遍缺乏有效的治疗干预措施。而越来越多的证据都表明在这些疾病的神经免疫相互作用中小胶质细胞可能作为一个重要的细胞靶点调节疾病的进展。在本综述中作者强调了小胶质细胞参与 NDDs 的两个重要方面，即它们在调节神经回路发育中的作用和微生物群对小胶质细胞生物学的影响。尽管目前人们对小胶质细胞在 NDDs 中的作用机制的理解仍然存在许多问题，但越来越多的证据表明这些都是未来是非常有希望的研究方向，也需要广大神经科学研究人员继续在这一领域开展更加深入的探索。
