前额叶皮质（PFC）在意识机制中的作用备受争议。大部分的理论和实验研究都针对于其对于意识内容的作用（即意识体验定性的方面），然而近年来的研究显示，PFC除了对认知十分重要以外，它也是意识水平（大脑总体的清醒状态）调节的重要因素。
George M教授团队总结了近年来的研究，并将其成果Prefrontal cortex as a key node in arousal circuitry于2022年8月发表于Trends in Neurosciences杂志。
1.内侧PFC(mPFC)的神经解剖位置支持它可能是觉醒环路的关键节点
虽然对PFC的定义缺乏一致的跨种族的共识，但是mPFC（包括前扣带回、缘前区、缘后区）在啮齿类动物和非人灵长类中是非常相似的。它们都是非颗粒性的（缺乏IV层的输入），接受来自丘脑背内侧的输入纤维。此外，在功能方面，静息态核磁共振（MRI）研究显示啮齿类、灵长类以及人类的mPFC的功能结构非常一致。
重要的是，由于PFC与皮层下的唤醒相关核团，即血清素能中缝背核(DR)、去甲肾上腺素能蓝斑核（LC）、胆碱能系统基底前脑（BFCS）以及多巴胺能腹侧背盖区（VTA），有着广泛的联系，所以有理由推测在多种族中功能和结构一致的mPFC参与了觉醒的环路（图1）。
图1.PFC与脑干唤醒核的相互连接2.支持PFC在觉醒过程中作用的研究证据
不像睡眠或者抑郁性苏醒，全身麻醉是高度可控以及可复制的，因此麻醉状态转换成为了研究意识水平的绝佳模型。从麻醉导致的无意识状态苏醒需要脑干（多个觉醒相关核团）、丘脑以及皮层的双向交流的恢复，同时也需要恢复皮层和皮层下的交流。
PFC除了与多个觉醒促进核团有双向交流以外，还投射纤维到孤束核（NTS）以及纹状体，前者可以促进交感反射（血压/心率的上升）的恢复，后者可以间接影响上行回路。
研究显示，在麻醉期间，将卡巴可（胆碱能激动剂）或者去甲肾上腺素注射到大鼠mPFC中会导致大鼠清醒，但注射到顶叶则不会出现上述现象。后来在睡眠-觉醒实验中，也重复观察到了这种现象。逆向实验，即用河豚毒素（TTX）失活mPFC后，发现全麻大鼠的意识恢复延迟，这种现象在顶叶中未被发现（图2）。
图2.PFC失活使得大鼠全麻状态苏醒延迟上述实验说明了mPFC可能在觉醒中起这关键的门控作用。此外，其他研究也显示PFC在早期参与意识的恢复。在一项健康成年人研究中，使他们进入深度麻醉3小时，之后等待其自行苏醒，同时监测他们的脑电图（EEG），发现在恢复意识的早期阶段（Pre-ROC），PFC的排列熵（PE，代表信息处理）要高于闭眼（EC）状态下的基线水平，且与后皮质相当或是更高（图3）。
在这项研究中，受试者恢复意识后的第一个认知功能是主要由PFC介导的。其他脑损伤的患者数据也支持了上述结论。丙泊酚/七氟烷诱导的麻醉状态下PFC的EEG显示为连贯的α振荡（10Hz）以及慢振荡。在进入麻醉时，这种振荡会从枕叶移动到额叶，在麻醉复苏时，这种振荡会从额叶移向枕叶。
后续的计算机模型以及研究显示，这种振荡最可能表示的是额叶皮质和丘脑之间的偶联。上述结果证实了PFC在觉醒中的重要作用，然要需要注意的是，在很多其他实验中，也证实了大脑后皮质在觉醒中的作用。
图3.PFC在早期参与人类深度麻醉后的意识恢复
