癫痫是神经元突发性异常放电导致的脑功能异常疾病，病程长且致残、致死率高，严重威胁人类生命与健康。KCNQ2电压门控钾离子通道是一种确证的癫痫致病基因，其基因突变可导致严重的发育性癫痫性脑病，目前尚缺乏特效治疗药物。
9月14日，中国科学院上海药物研究所、中科中山药物创新研究院高召兵课题组与意大利那不勒斯费德里克二世大学Maurizio Taglialatela教授联合在Neurobiology of Disease发表了最新研究成果“Epilepsy phenotype and response to KCNQ openers in mice harboring the Kcnq2 R207W voltage-sensor mutation”，通过基因编辑技术成功构建了携带KCNQ2癫痫致病突变R207W且模拟人类癫痫表型的小鼠模型，并采用新一代KCNQ通道激动剂类抗癫痫新药派恩加滨（HN37）进行治疗研究，显示该药物在动物水平对KCNQ2突变相关癫痫有较好的治疗效应。
KCNQ2通道在神经兴奋性调节中发挥重要作用，临床报道的KCNQ2致病突变已有上百种，其中重症患者多为错义突变。基因编辑小鼠是研究遗传性疾病的重要工具，但大多数KCNQ2点突变小鼠并不具备自发性癫痫发作，无法充分模拟癫痫患者的疾病表型。研究团队在前期工作中对大量KCNQ2致病突变进行了功能筛查，发现病人队列中高频出现的跨膜区突变R207W具有独特的生物物理特性，为功能缺失型突变（loss-of-function）。
团队通过CRISPR/Cas9技术成功获得了KCNQ2-R207W点突变小鼠，经过系统的脑电分析与行为学监测，发现KCNQ2-R207W小鼠中存在自发性癫痫发作，表现为抽搐，肌阵挛及全身性强直等，这是全球首个KCNQ2电压感受区突变导致小鼠自发癫痫发作的报道。
同时，团队应用多种诱导因素评价突变小鼠的癫痫易感性，发现小鼠对于噪声，高烧，电刺激及化学刺激等因素均表现癫痫阈值的下降，提示KCNQ2突变对小鼠大脑的神经兴奋性产生重大影响。
最后，团队应用抗癫痫新药派恩加滨对癫痫小鼠进行了治疗，结果表明小鼠的癫痫表型在用药后得到缓解，提示KCNQ2通道激动剂类药物可能对此类癫痫有针对性的治疗效果。
新一代靶向KCNQ2通道抗癫痫药物治疗罕见突变型癫痫获动物水平验证
抗癫痫新药派恩加滨由上海药物所自主研发，国内权益已转让，目前已完成临床Ⅰa期研究（CTR20201676），安全性和代谢特征良好。
上海药物所田富云博士为本文第一作者，高召兵研究员与Maurizio Taglialatela教授为通讯作者，上海药物所曹璧蓉、许海燕和詹丽为该文章的共同作者。研究工作还得到上海药物所南发俊研究员、香港科技大学李凝教授等的支持。中科中山药物创新院和中科院上海药物所为第一署名单位和通讯作者单位。该研究成果得到了广东省高水平创新研究院、广东省新型研发机构、国家杰出青年科学基金及中山市社会公益与基础研究项目等项目的资助。
