Neuron：紧张焦虑就会不自觉抓耳挠腮？那是大脑在自我缓解压力！_

在人类中，由于紧张、焦虑等情绪波动，或者精神疾病发生如自闭症，会出现重复无意义的动作和行为，如抓头发和咬手指等，这种行为表型被称为“身体聚焦重复行为”（Body-focused repetitive behaviors，BFRBs），BFRBs的出现通常是机体应对压力的表现；然而其背后的神经环路却尚不清楚。在动物中，也存在类似人类BRRBs的行为，理毛是其中最典型的一种。

近日，上海交通大学基础医学院黄菊研究员团队在Neuron上的工作“Excitatory SST neurons in the medial paralemniscal nucleus control repetitive

self-grooming and encode reward”解析了动物理毛行为及其舒缓焦虑的神经环路机制。

维真助力

本研究中所用多巴胺递质探针AAV9-hSyn-DA2h (DA4.3) 和AAV9-hSyn-DAmut (2nd) 由维真生物荣幸提供！

该团队首先利用Cre和Flpo介导的逆行示踪方法发现，内侧脑桥旁核（medial paralemniscal nucleus，MPL）中有一群生长抑素（somatostatin, SST）神经元可以同时支配调节奖赏的腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）和调节理毛行为的外侧下丘脑（lateral hypothalamic area, LHA）；而在前期实验中发现LHA中的SST阳性末梢的激活能诱发小鼠强烈的理毛行为，因此，研究人员猜测MPLSST神经元可能是调节BRRBs的关键神经基础。

为了证实这一点，研究人员利用光遗传分别激活MPL中的SST和非SST神经元，只有前者能诱发出理毛行为。同时，研究人员对小鼠进行急性束缚应激，发现MPLSST神经元被激活，且这群神经元中一部分能同时投射到VTA和LHA（图一）。

图一 VTA和LHA的共同上游之一MPLSST神经元介导理毛行为和束缚应激反应

为了进一步探究MPLSST神经元如何调节理毛行为及其相关的压力缓解效应，研究人员利用光纤记录对这群神经元活动进行监测。结果发现，在自发理毛行为、束缚应激或喷水应激或油滴刺激诱发的理毛行为中，MPLSST神经元活动都先于行为发生，且其活动强度与理毛行为持续时间成正比，说明该神经元参与启动和维持理毛行为（图二）。利用化学遗传学抑制MPLSST神经元可以减少急性束缚引起的理毛行为并削弱其压力缓解效应（图三）。

图二 MPLSST神经元参与启动和维持理毛行为

图三抑制MPLSST神经元减少理毛行为及削弱焦虑缓解效应

那么，MPLSST神经元介导理毛行为及其相关的焦虑缓解效应的神经环路是什么呢？研究人员首先对MPLSST神经元的上游输入进行解析。狂犬病毒（rabies virus，RV）单级逆行示踪并对多个上游核团进行过光遗传激活，发现只有正中杏仁核（central amygdala, CeA）投射到MPLSST神经元的环路可以诱发理毛行为（图四）。

接着，研究人员探究了MPLSST诱发理毛行为的下游神经环路。前面结果已经发现MPLSST→LHA的环路诱发行为，作者就检测了MPLSST神经元的其他下游是否也能影响理毛行为。光遗传分别激活不同的下游都能引起小鼠理毛行为增加，而化学抑制这些下游都能减少束缚应激诱发的理毛行为，这说明MPLSST神经元诱发理毛行为需要多个核团的网络协同实现（图五）。

图四 CeA→MPLSST环路激活诱发理毛行为

图五 MPLSST神经元通过多个下游协同诱发理毛行为

从前面的实验结果可得到MPLSST神经元与理毛行为的发生和焦虑缓解效应相关，又因为MPLSST投射到VTA和LHA的环路激活能引起强理毛行为，研究人员猜测VTA和LHA所介导的奖赏效应可能在这个过程中扮演重要角色。

研究人员利用条件位置偏好实验和闭环自身刺激实验检测小鼠奖赏行为的变化，发现光遗传激活MPLSST神经元能诱发小鼠奖赏反应，并且不依赖于理毛行为的产生（图六）。

图六光遗传激活MPLSST神经元产生奖赏行为

最后，研究人员又利用多巴胺探针发现光激活MPLSST神经元能引起VTA投射到伏隔核（nucleus accumbens, NAc）环路的多巴胺释放增加，这可能是其使小鼠产生奖赏反应的物质基础。同时，进一步观察小鼠行为发现，NAc的多巴胺释放在自发理毛行为同时即增加且一直维持到行为结束，提示我们理毛行为是可以通过产生奖赏反应来缓解动物的焦虑状态（图七）。