Nat Neurosci：神奇的氯胺酮如何“分离”感觉和意识？或与皮层兴奋性神经元调控有关_

在病理条件以及在迷幻剂或麻醉剂氯胺酮(KET)的影响下，可能会使大脑产生所谓的“分离状态”。分离麻醉，指的是静脉注射氯胺酮后，病人并不入睡，但痛觉完全可以消失，也就是对任何疼痛没有感觉，这种既保持意识清醒，又使痛觉暂时性完全消失的状态，也就是意识与感觉暂时分离的一种状态，称为分离麻醉。我们目前对产生分离状态的细胞和环路机制仍然知之甚少。

近日，Alex Proekt团队在小鼠身上发现，KET会导致自发活跃的神经元受到抑制，而先前沉默的神经元会自发激活，他们在Nature Neuroscience杂志上发表了最新的研究成果，名为“Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex”。

分离状态，定义为与现实的分离，它具有不同程度的强度和持续时间，可以在严重的压力、创伤、精神障碍、癫痫发作期间自然发生，或者在使用迷幻剂或解离麻醉剂氯胺酮 (KET) 进行药物治疗后发生。随着剂量的增加，个人会经历相当大的知觉影响，包括身体/环境/时间知觉的改变、现实感丧失、人格解体、感觉/视觉错觉和幻觉。KET在抑制感官输入过程的同时，能够创造这种生动的体验，这一独特的能力使“解离麻醉”一词得以出现。

目前还不清楚不同的神经细胞类型如何对KET产生反应，从而引起与周围环境和相关感官刺激的严重分离。此外，促进KET诱导分离的神经环路机制仍不清楚。

KET诱导活跃层

L2/3神经元的开关

作者使用双光子钙成像记录 KET 之前和期间小鼠新皮质中兴奋性锥体神经元的神经元活动（图1a、e）。在注射KET 后，TST行为（悬尾实验）被消除（图1c，上图）。在 TST 期间，小鼠表现出对迷幻药物的特征反应（图1c，底部）。注射了KET 的小鼠在弹珠掩埋试验中也埋入了更少的弹珠，完成从鼻子上移除胶带 (TAR) 的时间增加了，并且针对吹气反应时前肢撤回失败 (FFW)（图1d）。

此外，这些行为影响是短暂的，不同剂量下的持续时间相似（图1j）。与清醒相比，KET 给药减少了 EEG 慢波活动，但不影响高频振荡（图1b），表明皮质保持高度活跃。这些结果表明，在小鼠中单次注射KET可诱导一种状态，该状态与人类的分离状态具有一些基本的行为和神经生理学相似性。

作者检测了前肢初级躯体感觉皮层(S1)皮质层 2/3 (L2/3) 锥体神经元，在从清醒状态到 KET 诱导状态转变期间的自发钙活动（图1a、e）。作者发现 L2/3 锥体神经元在自发活动中经历了快速和持续的变化：在 KET条件下，高度活跃的神经元变得不那么活跃或不活跃，而一部分在清醒时不活跃或弱活跃的神经元变得活跃（图1f，g）。

不同大脑状态下，个体神经元钙瞬变的绝对差异，称为活动切换指数(ASI)，在KET条件下的小鼠中明显大于对照组(图1i)。这些结果表明，在KET的作用下，诱发了S1区L2/3锥体细胞活性的快速和持续切换，且具有与周围环境断开连接和感觉运动处理障碍的脑状态。

图1. KET 诱导 S1 中活跃的 L2/3 神经元群发生转变。

输入和输出皮层发生活动切换

为了确定这种神经元开关是否仅限于 L2/3，作者对第 4 层 (L4，输入接收层)和第 5 层 (L5，输出层)神经元的活动进行成像和分析。L4 和 L5 神经元也显示出 KET 诱导的神经元活动的快速和持续转换，在 KET 下高度活跃的细胞变得不那么活跃或不活跃，而在清醒状态下不活跃或弱活跃的细胞被激活（图2a，c为L4和图2b,g为 L5）。

综上所述，这些数据表明 KET 在清醒状态下抑制高度活跃的神经元，并激活一部分不活跃的兴奋性神经元。活跃神经元群中的这种急性转换发生在 S1 内的所有层中。

图2. KET在S1的输入和输出皮层层诱导神经元切换。

NMDAR或HCN通道的

抑制驱动开关

KET 对中间神经元、神经调节剂和多个突触后受体和通道有影响，这些受体和通道可能是锥体神经元中神经元开关的基础（图3a）。通过 MK801 或 ZD7288 的局部递送抑制 NMDAR 功能或 HCN 活性，导致 L2/3 神经元的 ASI 显着增加（图3b-d）。局部 MK801 诱导关闭，而局部 ZD7288 诱导开启（图3b-e）。

这些发现表明，抑制活跃神经元上的 NMDAR 和阻断沉默神经元上的 HCN 通道活动，都可以模拟锥体神经元中KET诱导的活动转换。