调控NAD代谢以干预衰老相关神经退行性疾病
Targeting NAD Metabolism for the Therapy of Age-Related Neurodegenerative Diseases
李菲菲1 • 吴愁1,2 • 王戈林1
1清华大学药学院，清华大学生物有机磷化学与化学生物学教育部重点实验室，北京100084，中国
2清华-北大生命科学联合中心，北京100084，中国
第一作者：李菲菲
通讯作者：王戈林
随着全球人口老龄化趋势的加重，老年人的健康问题成为了社会关注的焦点。衰老相关疾病给医疗系统带来了巨大压力。虽然衰老不可避免，但可以通过科学手段延缓进程，避免衰老相关疾病的发生，减轻症状或完全治愈。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是细胞生命活动中的关键物质，参与代谢、基因表达调控、DNA损伤修复、神经轴突退行等多种生物过程。在衰老过程中，NAD水平下降与多种衰老相关疾病的发生和发展有密切联系。目前有很多研究聚焦于提升或维持衰老过程中NAD水平，以实现健康老龄化的目标。
本文介绍了NAD代谢的概况和在衰老相关神经退行性疾病中的作用，以及靶向NAD代谢的治疗策略的最新研究进展。
在生物体内，NAD处于合成和消耗的动态平衡状态。食物来源的色氨酸和烟酸分别通过从头合成途径和Preiss-Handler途径转化为NAD。NAD的分解产物烟酰胺（Nicotinamide, NAM）则通过补救合成通路重新生成NAD。在哺乳动物细胞中，NAD的主要来源是补救合成通路。NAD参与Sirtuins、PARPs、CD38和SARM1介导的酶促反应，调节细胞生物学过程，但同时也会被降解为NAM。NAM随后进入补救合成通路，重新生成NAD。
NAD代谢的紊乱和水平的降低是衰老和多种神经退行性疾病的共性。NAD水平的降低会导致一系列有害后果，如直接影响线粒体的功能，增加ROS的产生，细胞内DNA损伤和蛋白聚集的增加，溶酶体清除异常蛋白聚集物的压力增加，受损线粒体的清除和线粒体的再生过程受阻，最终打破细胞稳态，造成细胞内有害生物过程的恶性循环和加剧（图1）。
图1 NAD参与多种衰老和衰老相关神经退行性疾病的细胞生物学过程，包括氧化应激、线粒体功能异常、DNA损伤累积、自噬功能异常等。
靶向NAD代谢为衰老和衰老相关疾病的治疗提供了一个系统性解决思路。相关策略主要分为两大类：第一种策略增加NAD的合成，包括补充NAD的合成前体，如NMN、NR等，以及激活NAD生物合成过程中的关键酶，如NAMPT、NMNAT等。第二种策略调控相关NAD消耗酶以维持细胞健康和稳态。随着对衰老过程和NAD代谢了解的不断加深，多种有效调控NAD代谢策略将使人类健康衰老触手可及。
关键词：衰老；神经保护；NAD代谢；治疗策略；神经退行性疾病
