Neuron：南方科大程龙珍团队揭示阿片类药物诱导机械痛觉敏化和镇痛耐受的中枢神经机制_

2024年10月14日，南方科技大学生命科学学院神经生物学系助理教授程龙珍课题组在Neuron上发表了题为：Central control of opioid-induced mechanical hypersensitivity and tolerance in mice的研究论文，揭示了阿片类药物诱导机械痛觉敏化和镇痛耐受的中枢神经机制。

阿片类（opioids）药物作为镇痛药已有五千多年的历史。对于中重度疼痛，目前吗啡等阿片类药物仍是临床首选的镇痛药物。然而，长期反复使用阿片类镇痛药会引起痛觉敏化（opioid induced hypersensitivity, OIH）和镇痛耐受。OIH 和镇痛耐受是临床上剂量增加和疼痛控制有限的主要原因。根据刺激的不同，OIH 和镇痛耐受可以分为机械和温度两种类型，均可进一步分为痛觉过敏（痛刺激更痛）和异常痛（非痛刺激引起的痛）。当前多项研究认为，外周伤害性感受器上的μ型阿片受体（MORs）介导了阿片类诱导的OIH和镇痛耐受，但很大程度上忽视了模态特异性（例如，机械型 vs 温度型）的机制。根据 Corder 等 2017年发表的一项研究结果，TRPV1+神经元中 MORs 的缺失可以逆转吗啡诱导的OIH 和镇痛耐受的发生，包括温度和机械两种类型（Corder et al. Nature Medicine）。其它几项研究也支持 TRPV1 伤害性感受器或外周 MORs 在介导温度和机械型 OIH 以及镇痛耐受方面的作用。根据程龙珍课题组2023年发表的一项研究工作（Du et al. Neuroscience Bulletin 2023），TRPV1 伤害感受器或外周神经系统中编码 MOR 的 Oprm1 基因缺失，或遗传学消融 TRPV1 伤害感受器，亦或消融外周表达 MOR 的神经元，都能够减弱热镇痛耐受，这与之前的研究一致；然而，尽管团队观察到延迟发生，但都不能逆转吗啡诱导的机械型痛觉敏化和镇痛耐受的诱导，尤其是触诱发痛形式。该项研究表明，外周 MORs 在 OIH 和耐受性中可能具有模态特异性作用。外周 MORs 在阿片类药物诱导的温度，而非机械型的OIH/镇痛耐受中起重要作用。本项研究聚焦探究阿片类药物诱导机械型 OIH 和镇痛耐受的中枢神经机制。

图1

已知将吗啡等阿片类药物注射到延髓头端腹内侧核（RVM）、中央导水管周围灰质（PAG）或脊髓都能起到镇痛作用。然而，团队研究人员发现，将吗啡或 MOR 激动剂 DAMGO 微注射到脑干外侧臂旁核（lateral parabrachial nucleus, lPBN），非但不能镇痛，激活 MOR 后反而引起了机械痛觉敏化。进一步，他们发现lPBN定位注射吗啡或DAMGO完全取消了吗啡全身给药的镇痛效果。根据上述结果，研究团队推测表达在lPBN的MOR可能介导了吗啡等阿片类药物诱导的机械痛觉敏化和镇痛耐受。研究团队根据此行为结果推测，表达在 lPBN 的 MORs 可能介导了吗啡等阿片类药物诱导的机械痛觉敏化和镇痛耐受。为了验证这一猜想，研究团队选择性敲除了该区域投射到下丘脑神经元上编码 MOR 的 Oprm1 基因，结果显示可完全逆转吗啡反复皮下给药诱导的机械（而非温度）型痛觉敏化和镇痛耐受。为了研究 IPBN 投射到下丘脑的神经元上 MOR 介导OIH/镇痛耐受的机制，研究人员用全细胞膜片钳电生理的方法记录了该群神经元在吗啡反复颈后皮下给药后的兴奋性变化，发现该群神经元在静息状态下的自发动作电位（sAP）的发放数目显著下降（图1）。

图2：从脑干外侧臂旁核经由下丘脑再到脊髓背角的阿片类神经环路，介导吗啡等阿片类药物反复全身给药诱导的机械型痛觉敏化和镇痛耐受

接下来，研究团队继续在多个基因工程的小鼠上，应用行为学测试和脊髓及脑片全细胞膜片钳电生理记录，结合病毒、化学遗传学、脑立体定位、免疫组化和原位杂交等研究手段证明，从脑干外侧臂旁核（lPBN）表达MOR的神经元（lPBNMOR+），到下丘脑室旁核（paraventricular hypothalamus, PVH）表达强啡肽（dynorphin, Dyn）的神经元（PVHDyn+），再到脊髓背角（spinal dorsal horn, SDH）表达κ型阿片受体（KOR）的 GABA 能神经元（SDHKOR-GABA），介导吗啡反复颈后皮下给药引起的机械（而非温度）型OIH和镇痛耐受，其机制可能是通过抑制脊髓背角“门控”对阿片类药物镇痛不敏感的机械触诱发痛神经通路的 GABA 能 Dyn 神经元（SDHDyn-GABA）。靶向操控以上从脑到脊髓的阿片类神经通路，可以完全逆转吗啡反复全身给药引起的机械痛觉敏化和镇痛耐受（图2）。该研究结果有望为解决吗啡等阿片类药物引起的疼痛相关副作用（机械痛觉敏化和镇痛耐受）提供基础理论支撑，为潜在新型药物研发和临床治疗靶点提供新思路。