β淀粉样蛋白（Aβ）沉积是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的主要病理特征之一，在AD的病理发展中扮演着重要角色。随着一系列靶向清除Aβ的临床试验相继失败，Aβ的生理功能正在被重新审视。越来越多的证据表明，Aβ在认知、突触功能、血管再生、抗菌/抗感染、抑癌、创伤后恢复等方面发挥重要作用。
Neuroscience Bulletin在2023年第8期以封面文章发表了来自复旦大学附属中山医院钟春玖教授研究组题为“Physiological Roles of β-amyloid in Regulating Synaptic Function: Implications for AD Pathophysiology”的综述，总结了β淀粉样蛋白（Aβ）在突触功能中的生理作用。
突触是形成记忆的神经生物学结构基础，其进展性丢失与AD病人的认知缺陷程度密切相关，并且由于生成Aβ的前体蛋白APP和关键酶BACE1均在突触部位高表达，研究Aβ在突触调节中的作用对AD的病理发展有重要意义。作为导致痴呆症最常见的疾病之一，AD主要的病理特征之一是细胞外Aβ沉积。由于Aβ在进化中具有高度保守性，该肽段对物种存活和优胜劣汰可能有着重要意义。因此，该文主要回顾Aβ在突触功能中的调节作用及其机制，并从突触的角度探讨生理性Aβ对认知的作用及其意义。
图1 β淀粉样蛋白（Aβ）的生成和代谢
文章重点关注了突触中Aβ的潜在生理功能。研究人员首先总结了在生理条件下的几个关键因素，包括Aβ的表达分布和（亚）细胞定位、剂量效应、序列的种属差异性以及亚型和聚集状态。其次，研究人员通过回顾降低Aβ和适度升高Aβ的研究，对Aβ在突触调控中作用的充分性和必要性进行了总结。一系列的相关研究表明，通过调控基因表达或药理学抑制，减少Aβ的生成可导致突触结构缺陷和功能障碍。而适度高水平的Aβ与突触传递增加则与神经兴奋性增强相关。研究人员随后从N型乙酰胆碱受体、NMDA受体和突触囊泡循环等方面对Aβ在突触调节中的机制进行了深入探讨。最后，研究人员还讨论了生理情况下Aβ调节突触功能相关研究中存在的局限性和面临的挑战。
图2 β淀粉样蛋白（Aβ）在突触调节中的生理及病理作用
综上所述，该文旨在以AD关键病理因子Aβ在记忆形成的突触这个关键结构中的生理作用为切入点，试图探索Aβ在AD中的真正角色，为AD的病因学研究和打破抗Aβ药物在临床研究中的困境提供新的视角。
Cai W, Li L, Sang S, Pan X, Zhong C. Physiological roles of β-amyloid in regulating synaptic function: Implications for AD pathophysiology. Neurosci Bull 2023, 39: 1289–1308.
https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00985-9
