抑郁症（Major depressive disorder，MDD）作为一种复杂的精神健康疾病，以持续性的自发情绪低落为核心特征。线粒体是为细胞活动供能的能量工厂，并在炎症反应和神经可塑性等多个信号通路中发挥关键作用。线粒体功能障碍和神经炎症通路失调也与MDD的发生发展密切相关。线粒体自噬也被认为是一些抗抑郁药的新的作用信号通路。BGP-15（O-[3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl]-nicotinic amidoxime）是一种羟胺衍生物，已被认定具备多方面的神经保护潜能，可以通过改善线粒体自噬稳态环节来维持神经元线粒体功能，然而BGP-15在抑郁症中的作用及分子层面机制尚未明确。
2023年4月28日，华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系刘恭平教授课题组在《Brain, Behavior, and Immunity》上发表了题为“BGP-15 alleviates LPS-induced depression-like behavior by promoting mitophagy”的文章，该研究通过使用脂多糖（LPS）诱导的MDD动物模型发现，LPS处理诱导了小鼠抑郁样行为，并通过降低小鼠脑中PINK1/Parkin的线粒体水平引起了线粒体自噬缺陷。LPS处理激活了NLRP3炎症小体，显著增加了促炎细胞因子（TNFα、IL-1β和IL-6）的水平，并通过JNK-P38途径诱导神经元凋亡。BGP-15治疗显著减轻了LPS的影响，表现为改善了抑郁样行为和线粒体自噬，拯救了神经元损伤和炎症，并抑制了ROS介导的NLRP3炎症小体激活。此外，通过使用自噬抑制剂3-MA或线粒体自噬抑制剂Mdivi-1，确定了线粒体自噬在BGP-15减轻抑郁样行为中的作用。本研究得出结论，BGP-15在LPS诱导的抑郁症中的抗抑郁作用可能是通过线粒体自噬途径介导的，为MDD提供了潜在的新型治疗策略。
脂多糖（LPS）是一种典型的促炎剂，常用于模拟炎症相关疾病，诱导抑郁样行为。为了研究BGP-15对LPS诱导的抑郁样行为的影响，作者监测了体重变化和进行了一系列行为测试——蔗糖偏好实验（SPT）、悬尾实验（TST）、强迫游泳实验（FST）和旷场实验（OFT）。结果显示LPS处理的小鼠体重下降，明显出现抑郁样行为，而BGP-15处理使LPS对动物体重的负面影响和抑郁样行为得到显著缓解。
大多数抑郁症患者表现出树突损伤。通过高尔基染色检查小鼠海马神经元的树突棘，发现LPS处理的小鼠海马中树突棘显著减少。细长的树突棘具有运动性和短暂性，形成的突触较弱，而粗短或蘑菇状的树突棘则有助于形成更稳定和更强的突触。为了探索树突结构与抑郁行为之间的关系，作者深入分析了树突棘的形态。在LPS处理后，短粗和蘑菇状的树突棘比例下降，而这一趋势在BGP-15处理后得到了显著逆转。Sholl分析显示，暴露于LPS后神经元的树突复杂度显著下降，在BGP-15治疗后得以拯救（图1）。上述实验结果表明，BGP-15治疗改善了LPS引起的树突损伤和抑郁样行为。
线粒体功能障碍越来越被认为是抑郁症发病机制中的关键因素。通过检测线粒体电子传递链的多亚基复合物I（NDUFS1）、II（SDHB）、III（UQCRFS1/RISP）和IV（COX5B），以及ATP合酶（复合物V亚基ATP5A），发现LPS处理小鼠的海马和皮质中线粒体复合物III（UQCRFS1/RISP）减少，并通过BGP-15治疗恢复。 此外，通过检测海马和皮质中的ATP、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和ROS的水平，发现BGP-15拯救了LPS诱导线粒体功能障碍。透射电镜图像表明，BGP-15干预有效地缓解了LPS诱导的线粒体形态缺陷（图2）。上述结果提示，LPS诱导的小鼠抑郁样行为可能是由于线粒体功能受损，而BGP-15可以拯救LPS诱导的线粒体功能障碍。
为了阐明BGP-15在LPS诱导的抑郁症模型中对线粒体保护效应的机制，作者检查了与线粒体动力学相关的蛋白，发现没有明显变化。通过检查线粒体生成通路相关蛋白PGC-1α/ Nrf1/ Tfam，发现BGP-15改善了LPS对线粒体生成通路的抑制。线粒体质量由生物发生和降解（如通过线粒体自噬）过程之间的平衡决定，PINK1/Parkin蛋白相关途径是经典的线粒体自噬途径。为了进一步检测线粒体清除途径，作者从小鼠皮层分离出线粒体和胞浆组分，结果显示，LPS处理导致PINK1和Parkin在线粒体组分中的含量降低。有趣的是，这些变化在BGP-15处理后得以逆转。免疫荧光实验证实，与对照组相比，LPS处理小鼠的海马和皮质中LC3（自噬小体标记物）与Tomm40（线粒体标记物）以及Lamp1（溶酶体标记物）与Tomm20（线粒体标记物）的共定位黄色斑点数量减少，而在给予BGP-15后，这两种共定位都增加了 (图3)。这些结果表明BGP-15在LPS处理的小鼠中主要通过促进线粒体生物发生和线粒体自噬来保护线粒体功能。
线粒体自噬障碍导致线粒体ROS的过度积累，从而触发NLRP3炎症小体的激活。作者发现LPS处理增加了NLRP3炎症小体激活，而这些效应在给予BGP-15后减少。此外，IBA1免疫荧光染色显示，BGP-15有效抑制了小胶质细胞的活化。在重度抑郁患者和动物模型中，普遍发现神经元凋亡现象。作者注意到，在LPS处理后，小鼠海马和皮层中JNK/P38信号通路被明显激活（如p-JNK/p-P38水平上升），伴随cleaved-Caspase3含量增加。然而BGP-15能有效干预这一过程。NeuN免疫荧光染色和Nissl染色显示，BGP-15有效地逆转了LPS导致的海马和皮层中神经元数量的减少（图4）。以上结果表明，BGP-15减轻了LPS诱导的神经炎性和神经元凋亡。
综上所述，该研究结合生物化学及行为学等多种手段，确定了BGP-15对MDD的改善作用，并揭示了其机制基础。BGP-15通过促进PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬，改善了线粒体功能以及神经炎症和神经元凋亡。 然而，值得注意的是，BGP-15用于MDD患者的安全性、有效性和耐受性尚未得到评估，需要进一步的临床研究和验证。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.04.036
报道来源：华中科技大学 同济医学院基础医学院
