近日，Alzheimer’s & Dementia杂志（IF：13.0）在线发表了题为“The link between gut microbiome and Alzheimer's disease: From the perspective of new revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease”的综述，系统总结了阿尔茨海默病（AD）连续疾病谱的肠道菌群变化特征、肠道菌群与AD发病机制的关联以及调控肠道菌群作为AD治疗策略的潜在价值。本文第一作者为济医附院硕士研究生梁圆、刘聪聪，通讯作者为首都医科大学宣武医院神经内科韩璎教授、济医附院神经内科盛灿博士及浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科王晓妮博士。
AD是引起老年痴呆的最常见的中枢神经系统退行性疾病。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群失调与AD的发病密切相关。然而，有关肠道菌群对AD病理改变的调控机制仍不清楚。根据阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association, AA）工作组制定的《修订版AD诊断与分期标准》，AD的生物标记物更新为三大类：AD核心生物标记物、AD非特异性生物标记物以及非AD共病病理标记物，并提出了ATNIVS的生物标记物框架。值得注意的是，既往研究主要集中在探讨肠道菌群失调与大脑内淀粉样蛋白（amyloid, Aβ）沉积的相关性。然而，较少研究阐述肠道菌群对AD其他病理生物标记物的影响。因此，本综述基于最新的修订版AD诊断与分期标准，概述了在AD不同临床阶段（包括临床前期AD、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和AD痴呆期）的肠道菌群变化特征，以及肠菌失调与AD三大类生物标记物的相关性。
图1肠道菌群与AD病理的相关性本综述阐释了肠道菌群对AD相关病理机制的影响（如图1）：AD患者肠道菌群的组成发生显著变化，表现为促炎细菌增加，抗炎细菌减少。然后，两种途径可能导致外周循环中炎症反应的激活：①肠道菌群失调可加剧肠上皮的渗透性，导致多种细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNFα）、趋化因子、微生物代谢物的释放，这些物质可能进一步进入血液和淋巴系统；②肠道菌群失调可导致C/EBPβ/AEP信号通路激活，并诱导细胞因子的释放。此外，激活的C/EBPβ/AEP通路还可促进肠道内的Aβ和tau病理，并进一步通过迷走神经播散到大脑，诱发AD相关病理。外周循环中的这些促炎物质可以通过受损的血脑屏障进入到大脑中，诱导脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，引起神经元功能障碍，从而引发AD病理改变，进一步导致大脑的结构和功能破坏。
图2 AD影像微生物组学的研究框架设计本综述还介绍了AD影像微生物组学的研究框架，包括以下步骤：数据收集、影像数据及肠道菌群数据预处理、关键特征提取、诊断与预测模型构建（如图2）。
此外，本文也介绍了目前肠道菌群相关的AD治疗策略，如粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation, FMT）、益生菌干预等。最后，本文总结了目前AD肠道菌群领域研究中面临的实际问题，包括规范化研究方案设计、肠道菌群数据预处理、影响肠道菌群与AD病理相关性的潜在因素等。APOE基因型、生活方式、药物等可能在肠道菌群与AD发病机制的相关性中起到介导作用。
本研究获得国家自然科学基金、山东省自然科学基金、泰山学者青年专家项目、山东省医药卫生科技发展计划等项目的资助。
盛灿，医学博士，研究员，主治医师，硕士研究生导师，毕业于首都医科大学宣武医院神经病学系，师从国内著名神经病学专家韩璎教授，从事阿尔茨海默病肠道微生物与多模态神经影像学生物标记物研究。入选山东省重点人才工程项目“泰山学者青年专家”，主持国家自然科学基金青年项目、山东省自然科学基金面上项目、山东省医药卫生科技发展计划等项目7项，参研国家自然科学基金重点国际（地区）合作项目、面上项目、北京市科技计划等多项课题。以一作（含共一）/通讯作者在Alzheimers & Dementia，Alzheimers Research & Therapy, Geroscience, Journal of Alzheimer’s Disease等发表SCI论文16篇。目前担任《中国临床医学影像杂志》特约编委，北京认知神经科学学会理事，山东省医学会痴呆与认知障碍学组委员，山东省医学会脑血管病分会血管性认知障碍学组委员，山东省神经科学学会神经免疫分会委员等。
韩璎，首都医科大学宣武医院神经内科主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师。从事AD临床诊疗和认知障碍的神经影像学研究工作，在国内较早将多模态磁共振成像方法应用于轻度认知障碍及临床前期AD的评价。目前作为亚洲唯一受邀代表加入主观认知下降概念启动（subjective cognitive decline initiative, SCD-I）写作组，参与制定SCD临床特征撰写。迄今共发表专业论文200余篇，其中SCI收录论文100余篇。主要研究成果发表在国际权威期刊《Lancet Neurology》、《Radiology》、《Science Bulletin》、《Molecular Neurodegeneration》、《Alzheimer’s & Dementia》、《Alzheimer's Research & Therapy》等，指导研究生多次在国际会议作大会发言，多人次获得AAIC的fellowship奖励。在研主持为期5年的国自然重点国际合作项目（82020108013），为期3年的中德会议资助项目（M-0759），在研参与了一项国自然仪器项目（82327809）和一项科技部重点项目（2022ZD0211800）。目前担任国家老年疾病临床医学研究中心（宣武医院）-中国AD临床前期联盟主席，北京认知神经科学学会理事长，中华医学会放射学分会磁共振学组委员。国内外多家学术期刊编委及国自然评审专家。
王晓妮，医学博士，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科主治医师，毕业于首都医科大学宣武医院神经病学系，师从国内著名神经病学专家韩璎教授。主要研究方向为阿尔茨海默病早期诊断与治疗，近年来以第一作者及通讯作者在Alzheimers & Dementia，Journal of Alzheimer’s Disease等权威期刊发表多篇SCI论文，主持及参与多项国家自然科学基金项目及浙江省厅局级项目。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/alz.14057
参考文献
Liang Y, Liu C, Cheng M, Geng L, Li J, Du W, Song M,Chen N, Yeleen TAN, Song L, Wang X, Han Y, Sheng C. The link between gutmicrobiome and Alzheimer's disease: From the perspective of new revisedcriteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement.2024 Jun 28. doi: 10.1002/alz.14057.
