快速的葡萄糖供应对动物在应激反应中的生存至关重要。下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元如何精确控制应激诱导的葡萄糖释放的时间尺度尚不清楚。
2024年10月5日，中国科学技术大学刘际团队在Nature Communications 在线发表题为“Hypothalamus-sympathetic-liver axis mediates the early phase of stress-induced hyperglycemia in the male mice”的研究论文，该研究揭示了应激时葡萄糖供应的精确时间尺度，分别由肾上腺非依赖性HSL和肾上腺依赖性途径介导。
研究发现应激性高血糖在雄性小鼠中至少可以分为两个阶段：第一个快速阶段是由下丘脑(室旁到腹内侧下丘脑)-交感神经(白斑中缝核到中外侧核)-肝(HSL)轴活动介导的；第二个延迟阶段是由肾上腺活动介导的。阻断HSL轴的活性可削弱捕食诱发的逃跑反应，表明HSL通路的活性是应对应激所必需的。研究进一步揭示了下丘脑CRH信号的胞内级联，该级联是由GABAA受体β3亚基在S408/409位点磷酸化介导的，从而阻止GABAA受体膜募集。
当面对压力源时，中枢神经系统通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)和交感-肾上腺-髓质(SAM)轴启动信号级联，协调适当的细胞反应，主要结果是血糖水平升高。HPA轴和SAM轴都被认为介导应激性高血糖，通过肾上腺释放激素，即皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素，并继发影响葡萄糖释放。然而，对于不同的应激源，通常需要10-45分钟才能达到循环中皮质酮水平的峰值，这并不符合“战斗或逃跑”模型，因为身体在急性应激后需要立即调动能量供应，例如捕食者。虽然肾上腺素介导葡萄糖的相对快速释放，但通过静脉注射诱导血糖升高需要几分钟。因此，了解葡萄糖供应的时间尺度以及是否有另一种途径在应激过程中介导更快的葡萄糖释放是很重要的。
葡萄糖稳态系统的组成部分包括体液和神经信号。体液信号介导的应激性高血糖是相对明确的，它依赖于肾上腺活性。然而，神经通路在应激反应中是如何调节葡萄糖释放的，这在很大程度上仍然未知。下丘脑室旁核(PVN)中的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元在调节HPA轴活性中起核心作用，刺激促肾上腺皮质激素的释放，导致肾上腺皮质激素的释放。神经肽CRH通过两种G蛋白偶联受体亚型(CRH受体亚型1 (CRHR1)和CRH受体亚型2 (CRHR2))调控神经内分泌应激信号，这两种受体亚型广泛分布于下丘脑。下丘脑是“肠脑”活动调节的重要代谢中心，在葡萄糖代谢方面的功能已被很好地表征。然而，下丘脑CRH信号是否参与调节葡萄糖代谢，以及哪些CRHR参与调节葡萄糖代谢仍然是一个谜。
VMH CRH信号与肝脏之间的串扰介导应激时葡萄糖的快速释放（图源自Nature Communications）研究了肾上腺依赖性和肾上腺非依赖性调节应激性高血糖的时间窗。然后，应用病毒追踪和光遗传学操作来揭示PVNCRH到交感神经系统的神经通路，该通路在应激反应中参与调节葡萄糖稳态。最后，利用电生理学方法探索下丘脑腹内侧(VMH) CRH受体激活时的细胞内信号通路。
