少突胶质细胞（oligodendrocyte，OL）是一种重要的大胶质细胞，存在于中枢神经系统，其主要作用是髓鞘化神经元轴突，从而加速神经电信号的传递并对轴突提供营养和保护。当前普遍认为，大脑皮层中的OL前体细胞（oligodendrocyte precursor cell，OPC）起源于三个不同的前体区域：首批来源于内侧神经节隆起/视前区（medial ganglionic eminence/preoptic area，MGE/POA），第二批来自外侧和尾侧神经节隆起（lateral/caudal ganglionic eminence，LGE/CGE），第三批则来源于背侧皮质。后两批OPC能够在皮质中持续存活并分化为OL，而首批OPC则在出生后不久被竞争性替代。
近期，复旦大学脑科学研究院张壮志团队与何苗团队在eLife期刊上背靠背发表的两篇论文挑战了上述传统观点。两个团队分别通过不同的技术手段，在不同发育时期（胚胎期-新生期和成年），重新检视了小鼠前脑OPC/OL的发育起源，各自独立发现LGE/CGE对于新皮质OPC/OL的贡献十分有限。这两项研究的结果对皮质OPC/OL发育起源的传统模型进行了重要修正和补充，提出了更为准确和全面的新模型，为未来进一步探索其发育机制、功能贡献和谱系差异奠定了重要基础。
张壮志团队的工作题为“Lateral/caudal ganglionic eminence makes limited contribution to cortical oligodendrocytes”（doi: 10.7554/eLife.94317） ，与中山医院汪昕团队合作完成（复旦大学中山医院博士生李佳霖、中医药大学硕士生杨飞鸿、复旦大学脑科学研究院博士生田雨为共同第一作者，王子午、戚大石、杨振纲、宋建钢、丁晶也做出重要贡献。汪昕教授和张壮志副研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到了中国科技部、国家自然科学基金和上海市科学技术委员会的大力支持。
何苗团队的工作题为“Embryonic origins of forebrain oligodendrocytes revisited by combinatorial genetic fate mapping” （doi: 10.7554/eLife.95406）。复旦大学脑科学研究院博士生蔡予琦、博士生赵之嵘、硕士研究生史明月为该文共同第一作者，本科生郑茗芳、副研究员龚玲也做出重要贡献。何苗研究员为本文通讯作者。该研究得到国家科技创新2030重大项目和国家自然科学基金的大力支持。
分别解读如下：
张壮志/汪昕团队将原位杂交、子宫内胚胎电转与重组酶依赖性命运追踪技术相结合，在胚胎发育期和出生后早期对LGE/CGE神经干细胞产生的子代细胞命运进行了精密追踪，发现其几乎不贡献皮质OPC。首先，通过对OPC标记基因Pdgfra进行原位杂交，研究人员并未观察到胚胎发育期存在由LGE到皮层的Pdgfra阳性OPC迁移流。
其次，通过对报告子小鼠进行子宫内胚胎电转Cre荧光标记LGE/CGE神经干细胞，结合标记基因染色追踪其子代细胞命运，研究人员观察到在胚胎晚期和成年纹状体中均有大量荧光标记的神经元、星形胶质细胞和OL，但皮层中则并未发现OL。随后，又通过PiggyBac转座子子宫内胚胎电转荧光标记LGE/CGE神经干细胞，结合标记基因染色追踪其子代细胞命运，在胚胎晚期和出生后10天再次验证了上述结果。
与前述结果一致，当研究人员利用Nkx2.1-Cre敲除MGE/POA中的Olig2阻断其产生OPC后，胚胎14.5和16.5天皮质中OPC数量均大幅度减少，提示在此时期LGE/CGE对皮质OPC并无显著贡献。以上结果共同表明LGE/CGE几乎不产生迁移到皮质的OPC。
进一步，利用Emx1-Cre和Nkx2.1-Cre共同标记背侧和MGE/POA起源的所有细胞，结合OPC标记基因Sox10染色，研究人员发现出生后10天时绝大多数皮质OPC都已被标记，反向说明了LGE/CGE对皮质OPC的贡献极低。综合以上结果，张壮志/汪昕合作团队明确指出外侧和尾侧神经节隆起（LGE/CGE）几乎不产生皮层OPC，而MGE/POA才是皮层OPC的主要腹侧来源。
图1 皮质少突胶质前体细胞（OPCs）发育起源的旧模型与修正后的新模型
何苗团队发展了特异高效标记成熟成髓鞘OL的新型Flp小鼠品系（Opalin-Flp），在此基础上建立了多种组合遗传标记命运追踪策略，对成年小鼠不同皮质分区和白质区域中OL的发育组成进行了系统性分析，揭示出不同皮质分区和白质区域中OL的发育组成存在显著差异。
在这项研究中，研究人员将Opalin-Flp分别与特异标记MGE/POA神经干细胞的Nkx2.1-Cre和背侧皮质神经干细胞的Emx1-Cre相结合，驱动Cre和Flp共激活的红色荧光报告子进行逻辑取交，对这两个起源的OL进行命运追踪。与此相对，研究人员又将上述三种Flp和Cre品系与Flp激活/Cre失活的红色荧光报告子进行逻辑取补，利用这一全新策略追踪LGE/CGE起源的OL。
上述策略解决了既往研究中采用Gsh2-Cre对LGE/CGE进行命运追踪导致背腹侧起源混淆的问题，实现了对不同起源成熟成髓鞘OL的特异标记、精准追踪和系统比较。研究发现，新皮质和胼胝体中的OL主要起源于背侧皮质，LGE/CGE的贡献极小，但其对梨状皮层这一旧皮质区域和前联合的贡献最大；MGE/POA起源的OL对皮质的贡献虽小，但能够长期稳定存在，并具备异于其他起源的空间分布特征，密度从吻侧到尾侧逐渐降低，在体感皮层第四层分布最为集中，并且其对前联合也有较高贡献。
这项研究建立了对成熟成髓鞘OL进行谱系追踪的新工具和新策略，并应用这些新技术厘清了前脑OL的空间起源，对传统模型进行了重要修正和补充，为进一步探索不同发育起源OL的生理功能和病理响应提供了关键技术和扎实基础。
图2 前脑少突胶质细胞（OL）起源的经典模型与修正后的新模型
