小胶质细胞是中枢神经系统的初级免疫细胞，通过与神经元的相互作用，在调节神经元功能和命运中起着至关重要的作用。尽管进行了广泛的研究，但小胶质细胞与神经元相互作用的具体功能和机制仍然不完全清楚。
2024年10月13日，香港科技大学瞿佳男、刘凯共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“In vivo imaging in mouse spinal cord reveals that microglia prevent degeneration of injured axons”的研究论文，该研究结果揭示了小胶质细胞在单脊髓轴突损伤急性期的神经保护作用，这是通过神经元-胶质细胞相互作用实现的。
研究证明了小胶质细胞在小鼠脊髓的Ranvier节点与有髓鞘轴突建立直接接触。与神经元活动相关的接触以随机扫描模式发生。作为对轴突损伤的反应，小胶质细胞迅速将其接触转化为坚固的包裹形式，防止急性轴突变性扩展到淋巴结之外。这种包裹行为依赖于小胶质细胞P2Y12受体的功能，该受体可能通过节点轴突体积激活阴离子通道释放的ATP激活。此外，电压门控钠通道（NaV）和双孔域钾通道（K2P）有助于损伤后淋巴结和神经胶质细胞之间的相互作用，抑制NaV可延缓轴突变性。
脊髓损伤（SCI）是一种毁灭性的疾病，具有深远的、改变生活的后果，但目前尚无治愈方法。由于缺乏适当的体内成像工具来观察脊髓内未受干扰的细胞过程，对脊髓损伤中轴突损伤和再生的研究一直受到阻碍。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中主要的常驻免疫细胞，在大脑发育、体内平衡和神经系统疾病中起着关键作用。在健康的中枢神经系统中，小胶质细胞呈现分支形态，它们的运动过程不断地测量周围的微环境。当中枢神经系统的完整性被破坏时，小胶质细胞能够通过适应形态和生物化学上不同的激活状态而迅速做出反应。最近的研究提供了越来越多的证据表明，小胶质细胞与神经元直接接触，调节神经发生、突触可塑性、神经元放电以及对外界损伤的神经退行性和再生。
小胶质细胞和神经元之间的直接物理接触建立了一种更有效、更精确控制和更通用的形式来调节神经元的活动和命运，而不需要中间细胞和可溶性因子的参与。然而，由于神经元的大而极化的结构以及树突和轴突间室的高度功能独立性，小胶质细胞和神经元之间的直接膜接触可能是多样和复杂的。除了长期以来一直是小胶质细胞与神经元相互作用的焦点的突触元件外，在最近的工作中还发现了专门的体细胞小胶质细胞与神经元连接，并已被证明可以保护神经元功能。小胶质细胞和轴突之间的直接接触也被广泛观察到，并被认为在发育和成年中枢神经系统中支持轴突功能。
具体来说，Ranvier节点（NR）是沿有髓神经纤维的短无髓结构域，最近被证实与多个胶质细胞接触，特别是小胶质细胞-轴突通讯的优先位点。NR的小胶质细胞-轴突接触已被证明是持久的，这有助于脱髓鞘损伤后的再髓鞘形成。在之前的研究中观察到小胶质细胞在脊髓轴突损伤时招募它们的过程聚集在NR，形成包裹接触。此外，在多发性硬化症小鼠模型中，NRs已被确定为初始破坏位点，以及脊髓损伤后早期轴突生长过程中的轴突发芽位点。在节域发现的小胶质细胞接触，以及NR作为一种特殊的轴突结构参与中枢神经系统损伤和修复，导致了NR可能作为枢纽的假设，通过与周围小胶质细胞的相互作用调节轴突的功能和命运。
正常脊髓内小胶质细胞与Ranvier淋巴结的物理接触（图源自Nature Communications）啮齿类动物脊髓损伤模型已被广泛用于研究轴突变性和再生。在小鼠脊髓损伤模型中，已经观察到轴突在损伤后的有限距离内经历急性双向变性。在接下来的几天里，远端节段因沃勒氏变性而完全破坏，而近端可能会产生有限的再生反应。尽管做出了巨大的努力，但轴突对损伤反应的细胞和分子机制仍然不完全清楚。小胶质细胞与NR相互作用的研究可能为全面理解轴突损伤反应提供一个重要的视角。诱导脊髓损伤的传统方法通常涉及机械损伤，如横断、挤压或挫伤。尽管这些损伤模型模拟了临床情况，但它们在损伤部位周围创造了一个复杂的微环境，其中涉及许多变量，共同影响解剖和功能结果。因此，系统检查特定变量对轴突反应的影响是具有挑战性的。一种更精确定义的轴突损伤方法，双光子成像引导的激光轴切开术，允许在目标位置产生单个轴突损伤。体内双光子成像配备高度定位的激光轴切开术提供了一种灵活的方法来研究小胶质细胞节点对不同的良好控制的损伤输入的相互作用。
在之前的研究中开发了一种光学清除的椎间窗，用于体内脊髓成像，而不会引起小胶质细胞形态改变。研究利用这个完善的椎间窗来检查NR小胶质细胞与神经元的相互作用，以及小胶质细胞在单脊髓轴突损伤后轴突变性中所起的关键作用。通过延时双光子激发荧光（TPEF）和受激拉曼散射（SRS）成像，观察到在正常生理条件下，小胶质细胞接触节点呈随机扫描模式，受神经元活动调节。在激光轴突切开术引起的轴突损伤后，小胶质细胞通过将其过程招募到NR，迅速建立专门的包裹接触，有效地阻止轴突在包裹节点前或在包裹节点处的急性变性。研究证明了小胶质细胞的保护性包裹行为依赖于其P2Y12受体的功能。此外，研究还研究了轴突损伤后小胶质细胞与NR相互作用中钠和钾通道的参与。
