人类大脑结构复杂且精细，由多种神经元和胶质细胞组成，控制着人类的思想、语言、感知、运动和情绪等行为。人类大脑皮层，在胚胎发育期就开始形成皱褶和折叠结构，以承载更多的神经细胞和胶质细胞。大脑皮层折叠是人类大脑进化的重要步骤，也是人类具备复杂认知功能的结构基础。
人类胚胎大脑发育过程中，最早生成的一类神经元叫做由亚皮层板神经元（subplate neurons）。亚皮层板神经元也是最早与大脑其他部位的神经元形成突触连接，并接收大脑皮质传出和丘脑皮质输入的神经信号。正因为亚皮层板神经元优先建立神经回路的作用，其在胚胎发育期出现任何异常，都可能导致自闭症、精神分裂症和抑郁症等情绪性疾病。
值得注意的是，亚皮层板神经元在胚胎大脑中仅存在短暂的时期，之后便生成其他类型的神经元，由其组成的亚皮层板（subplate）结构也从大脑消失。因此，亚皮层板神经元是人类胚胎大脑皮层中一类“神秘”的细胞，迄今为止，我们对于亚皮层板神经元的起源、增殖以及分化谱系仍缺乏了解，亚皮层板的高度变化性也让亚皮层板神经元的发育规律更加难以捉摸。
2024年11月5日，华侨大学“精准医疗研究中心”孙涛教授团队在Advanced Science在线发表了题为“Molecular lineages and spatial distributions of subplate neurons in the human fetal cerebral cortex”的研究论文，系统阐述了人类胚胎大脑亚皮层板神经元的发育规律。
为了探究亚皮层板神经元在皮层中的发育以及分子特征，本项研究收集和分析了大量人类胚胎样品，采样跨越了孕周10-25周的发育时期。本研究综合运用了空间转录组学技术和单细胞RNA测序方法，构建了人类胚胎大脑中，亚皮层板神经元详尽的分子图谱和发育轨迹，全方位揭示了亚皮层板神经元在大脑皮层发育中的关键作用。
此项研究主要有以下三大发现：
一、明确了亚皮层板神经元的起源及分子特征。在胚胎皮层发育早期，亚皮层板神经元的标记基因首先在放射状胶质细胞（radial glial cells）中表达，表明特定的放射状胶质细胞会向亚皮层板神经元转化。与早出生神经元（early-born neurons）和晚出生神经元（late-born neurons）相比较，亚皮层板神经元与早出生神经元存在显著的基因共表达，表明其是一种特殊的早出生神经元。
二、探索了亚皮层板神经元的分化谱系，确定了亚皮层板神经元存在三种亚型细胞，每一种亚型细胞表达特异的基因。在人类胚胎大脑皮层发育过程中，这三类亚型细胞，总体上朝着皮质板神经元（cortical plate neurons）方向演变，这表明在神经发生过程中，亚皮层板神经元是大脑皮层神经元的重要来源。
三、揭示了亚皮层板神经元在人类大脑皮层折叠过程中的重要作用。本研究发现，亚皮层板神经元中富集表达人类特有基因，表明相较于其他物种，亚皮层板神经元在人类胚胎大脑中的独特性。值得注意的是，本研究显示，细胞外基质（extracellular matrices，ECMs)）基因在亚皮层板神经元中高表达，尤其是在大脑额叶区，说明亚皮层板神经元在大脑皮层折叠形成过程中，具有区域调控效应。
综上所述，本论文研究了人类胚胎大脑中亚皮层板神经元的分子起源和谱系特征，揭示了它们在皮层发育、折叠以及神经发生过程中的关键作用。本研究中捕获的特异基因，为寻找自闭症、精神分裂症和抑郁症等情绪性疾病的新靶点，提供了依据。
华侨大学医学院硕士研究生郭雪豫为该论文的第一作者，孙涛教授为论文的唯一通讯作者。
本研究获得国家自然科学基金面上项目资助。
