在神经科学领域，脑损伤的治疗一直是一个重大挑战。天津大学医学院工程与转化医学学院的李晓红团队于2024年11月6日 在Nature Communications杂志上发表的研究论文，为脑损伤后神经功能的修复开辟了新路径。该团队成功构建了一种创新的类脑器官-脑机接口（OBCI）系统，通过结合体外培养的三维神经组织（类脑器官）与脑机接口技术，为脑损伤患者提供了一种全新的治疗策略。
背景
脑损伤是一种常见的神经系统疾病，它给患者和社会带来了沉重的负担。传统的治疗手段如手术、药物和康复训练在恢复受损功能方面效果有限。脑机接口（BCI）技术的发展为患者提供了一种新的沟通和控制方式，但大多数BCI专注于从大脑获取信息，而对于向大脑输入信息以促进神经功能修复的研究相对较少。为了解决这一问题，研究团队提出了一种创新的解决方案：利用类脑器官与脑机接口相结合，构建类脑器官-脑机接口（OBCI）系统，以促进神经功能修复。
研究方法
研究团队首先在体外构建了类脑器官-电极复合体，模拟体内OBCI系统。他们将培养90天的类脑器官固定在3D打印的支架上，并植入双叉柔性电极。通过这一复合体，研究人员探索了调节OBCI的合适参数，并在体外对类脑器官进行了电生理监测和刺激，以评估其成熟度和功能。为了验证OBCI系统的长期安全性和可行性，研究团队在模拟皮层损伤的小鼠模型中移植了绿色荧光蛋白（GFP）标记的类脑器官，并在移植后25天植入双叉柔性电极。通过这一系统，研究人员能够在早期和晚期阶段对移植的类脑器官进行调节，促进其与宿主大脑的结构和功能连接。
图1：探索类脑器官与电极复合体的刺激参数A 图中展示了一个由大脑类脑器官和一对灵活的叉状电极组成的复杂结构的示意图。图中的红色方块标记了我们进行电刺激的精确位置。在图的右侧，一个带有红色虚线的方块详细展示了电极的具体参数。SVZ指的是次脑室区，这是大脑中一个重要的神经发生区域。B 图提供了一个时间轴，说明了我们如何调节、固定和记录实验数据的过程。C 图显示了在所有测试的刺激频率下，放电率如何随着刺激的幅度或频率变化。这项测试涉及到3个类脑器官。D 图是一组直方图，展示了在电刺激前后，类脑器官中神经元峰间间隔（ISIs）的分布情况。E 图描绘了在电刺激前后，类脑器官所有通道上σ值如何随μ值变化的函数关系。F 图展示了在实验的第120天（D120），对照组（Ctrl）和电刺激组（ES）的类脑器官中，用于标记层状结构的三种蛋白质SATB2（蓝色）、CTIP2（红色）和TBR1（绿色）的分布情况。图中的比例尺表示50微米。G 图定量展示了在D120时，不同实验组中TBR1+、CTIP+和SATB2+细胞的数量。这项分析涵盖了6个类脑器官。H 图展示了在D120时，SYN（红色）和PSD95（绿色）的免疫染色结果，这两种蛋白质的共存表明类脑器官中形成了突触连接。图中的比例尺表示10微米。
研究成果
这项研究的成果表明，OBCI刺激可以促进移植物的渐进分化，并增强类器官和宿主大脑之间的结构功能连接。这意味着，通过再生和调节，OBCI有望帮助修复受损的大脑，甚至可能将神经元引导至预先选择的目标，恢复功能性神经网络。此外，研究还发现，OBCI可以与闭环系统集成，创建双向BCI框架，这可能在宿主大脑内重建特定的神经功能回路。
（1）修复神经功能的双重策略：脑机接口（BCI）和类器官移植是两种帮助恢复神经功能的技术。研究显示，通过电刺激可以促进移植细胞的生长和轴突的延伸，就像是给细胞一个生长的推动力。这种刺激还能增强大脑受损区域周围神经元的灵活性，并引导移植细胞迁移到需要修复的地方。Stieglitz团队开发的植入式电子设备已经证明，它可以帮助移植的细胞更好地融入大脑组织，增强它们与大脑现有神经网络的连接，并减少疤痕组织的形成。Byeongtaek团队开发的导电聚合物系统则展示了通过电刺激神经干细胞移植可以更有效地恢复中风后的大脑功能。
（2）类脑器官-脑机接口的构建和效果：最近，科学家们开始将刚性电极植入类器官中，以检测类器官和宿主大脑之间的电活动，从而评估它们之间的神经连接。李晓红团队进一步创新，构建了OBCI系统，将类器官移植的优势与神经调节相结合，以修复脑损伤。他们首先评估了OBCI系统的安全性和可行性，并探索了如何调节类器官移植物。早期调节后，移植物的成熟度得到了提高。后期调节后，移植物与宿主大脑之间建立了更多的结构和功能连接，增加了突触连接，最终帮助修复宿主的受损功能。未来，OBCI可以与闭环系统集成，创建双向BCI框架，这可能有助于在宿主大脑内重建特定的神经功能回路。
（3）后期刺激改善神经功能：在刺激后的3个月里，类器官内部的连接（自相关）以及类器官与宿主之间的连接（交叉相关）都显著增强，特别是在接受了电刺激的BO-ET-ES组中效果更为明显。电刺激对神经网络的长期发展有积极影响，促进了大脑类器官与行为和功能神经回路的整合。在von Frey测试中，BO-ET-ES组在高频带和Theta-Gamma耦合的能量显著高于BO-ET组，接近未接受刺激的Naïve组的水平，这表明电刺激有助于晚期行为功能的恢复。
意义
这项研究的意义在于，它不仅为脑损伤后神经功能的修复提供了新的思路，也为未来脑机接口技术的发展指明了方向。通过类脑器官-脑-计算机接口，科学家们有望实现更精确的神经调控，为脑损伤患者带来更有效的治疗方案。这一跨学科的研究成果，展示了生物医学工程与神经科学的深度融合，为脑损伤治疗领域带来了革命性的变革。
