树突棘是锥体神经元兴奋性输入的关键位置，其形态与兴奋性突触连接的强度和存在密切相关。精神活性药物能够诱导突触可塑性，表现为树突棘的密度和大小变化。近年来，研究发现某些药物如氯胺酮和迷幻药能够快速促进突触重构，这可能与它们的快速抗抑郁效果有关。这些发现对于理解抗抑郁药物的作用机制和开发新的治疗方法具有重要意义。
研究表明，抑郁症患者存在兴奋性突触的缺陷，包括树突棘突触数量减少、突触蛋白表达降低，以及前额皮质中谷氨酸和谷氨酰胺浓度下降。这些发现支持了抑郁症与兴奋性突触缺陷相关的假说，并指出了潜在的治疗靶点。非侵入性神经刺激技术如经颅磁刺激（TMS）可以用来研究突触可塑性，尤其是在抑郁症患者中。研究发现，抑郁症患者对TMS诱导的可塑性反应减弱，这可能反映了兴奋性突触缺陷。此外，功能MRI研究显示抑郁症患者存在默认模式网络连接性的改变，这可能与抑郁症的症状和治疗反应有关。这些研究结果强调了在抑郁症中理解和改善突触功能的重要性。
11月18日，美国康奈尔大学Meinig生物医学工程学院Alex C. Kwan等Nature Reviews Neurosciences上发表重要综述。在这篇综述中，作者重点介绍了过去15年的临床前研究，总结了氯胺酮和其他致幻药对皮层椎体神经元中树突棘的影响。
1. 抑郁症中的兴奋性突触缺陷
1.1突触和形态异常
首先，在人类研究中的突触异常：通过电子显微镜分析抑郁症患者死后样本，发现与对照个体相比，抑郁症患者背外侧前额皮质第2/3层的树突棘突触数量减少。正电子发射断层扫描（PET）成像显示，抑郁症患者前额皮质、前扣带皮质和海马体的突触信号减弱，且这种信号减弱与抑郁症状的严重程度相关。磁共振波谱（MRS）显示，抑郁症患者前额皮质区域的谷氨酸和谷氨酰胺浓度低于健康个体，这表明兴奋性突触功能可能受损。
其次，基因组和转录组研究表明，抑郁症与兴奋性突触功能障碍和前额皮质区域的功能障碍有关。一项大规模分析发现，富集在抑郁症表型中的基因集中有多个编码兴奋性突触、神经元棘、突触后和树突的细胞成分，强调了兴奋性突触功能和结构在抑郁症中的重要性。全基因组关联研究还识别了特定抑郁症风险基因，这些基因可能与突触缺陷有关，包括那些支持谷氨酸受体、多巴胺受体、钙结合蛋白以及与突触发展和功能相关的基因。
1.2 可塑性和功能性连接适应不良
使用经颅磁刺激（TMS）技术在人类中产生运动诱发电位（MEPs），单脉冲TMS主要用于诊断或大脑映射（mapping），而重复TMS（rTMS）包括加速TMS则用于治疗。MEPs的变化被认为是突触可塑性的指标，例如，成对联想刺激（PAS）范式通过刺激外周神经和对侧运动皮质来调节皮质脊髓可塑性，这些变化可被NMDAR拮抗剂阻断，表明涉及兴奋性突触可塑性。抑郁症患者在接受PAS后MEP振幅没有变化，与健康对照个体不同，这表明抑郁症患者中皮质脊髓可塑性受损。抑郁症患者中观察到的PAS反应不足在抑郁缓解时可以恢复正常，提示皮质脊髓可塑性与抑郁症的恢复相关。
2. 抗抑郁药物引起的结构性可塑性的纵向临床前研究
2.1 抗抑郁药和其他药物的比较
文章比较了抗抑郁药物（如氯胺酮、5-MeO-DMT和psilocybin）与其他精神活性药物（如allopregnanolone、diazepam、zolpidem和可卡因）对小鼠树突棘密度的影响[Fig.1]。研究发现，单剂量的氯胺酮、5-MeO-DMT或psilocybin能迅速增加小鼠皮层锥体神经元的树突棘密度，增幅约为12-20%。这种增加在氯胺酮给药后持续至少2周，而在5-MeO-DMT和psilocybin研究中，树突棘密度的增加至少持续1个月。相比之下，allopregnanolone和可卡因也会导致树突棘密度上升，但变化更为缓慢和微弱（约5%），并且通常在重复给药后发生。Diazepam在每日暴露1周后显著降低了树突棘密度，这种效应可以持续2个月。在zolpidem的长期给药后，没有观察到明显的变化。总之，抗抑郁药物与其他药物在引起树突棘可塑性变化方面的特异性差异可能与药物的作用机制和受体定位有关[Fig.1]。
Figure 1 树突棘成像2.2 时间和剂量的比较
抗抑郁药物引起的树突棘密度变化是短暂的，初始的树突棘动态转变是瞬时的。具有快速抗抑郁作用的药物（如氯胺酮、psilocybin和5-MeO-DMT）在单剂量给药后1-3天内提高了树突棘的形成率。药物剂量是影响结构可塑性变化的关键因素。例如，高剂量的地西泮（5 mg/kg）会导致树突棘立即减少，而较低剂量（1 mg/kg）的影响较小但相似。这表明剂量的变化可以显著影响药物的效果。给药时长也会影响药物效果。例如，长期给药的地西泮（4周）与短期给药（1周）相比，会导致更持久的树突棘密度减少。即使是长期给药的精神活性药物，其引起的树突棘重塑动力学也是快速的，通常在治疗开始后的几天内发生。例如，Δ9-四氢大麻酚（THC）在12天的给药过程中，第1天和第3天显示出最高的树突棘增长。不同药物可能对树突棘密度和大小产生不同的影响，这些变化可能在不同的时间点发生。例如，psilocybin在单剂量给药后既增加了树突棘密度也增加了树突棘头部的宽度，而地西泮则在相似的时间尺度上显著降低了这些参数。
2.3 突触连接和突触权重的比较
当一个新的树突棘形成时，它可能源于全新的树突棘生成（de novo spinogenesis）或者是由一个电沉默突触（silent synapse）转化而来[Fig.2]。在de novo spinogenesis过程中，一个新的小突起在之前没有突触物质的树突位置生长出来，这种生长可以涉及小突起的初始生长，随着成熟逐渐增加体积。氯胺酮已被证明可以增强这种由谷氨酸引发的新的树突棘生成。这种新树突棘的形成意味着药物可能增加了特定树突段的潜在突触（synaptic partners）数量，为皮质回路的连接提供了更高的灵活性。新的树突棘也可能是由沉默突触激活而来。沉默突触包含NMDAR并且是电沉默的，但在突触激活后可以招募AMPA受体。一个有趣的观点是，抑郁症中观察到的树突棘丢失可能不是消除，而是功能性突触向沉默突触的转化，而这些沉默突触可以被快速作用的抗抑郁药物重新激活。
Figure 2 树突棘的周期2.4 新形成的树突棘的持续整合
研究发现，抗抑郁药物诱发的结构可塑性中，新形成的树突棘在神经网络中的持续存在是一个显著现象。抗抑郁药物（如psilocybin和氯胺酮）在临床试验中观察到的不同疗效可能与它们在临床前研究中对树突棘持久性的不同影响有关。例如，psilocybin对树突棘密度的长期效应与其更持久的抑郁症效应相对应。此外，研究表明，通过光激活选择性地操纵新形成的树突棘，使其萎缩和崩溃，可以阻断药物（如氯胺酮）缓解小鼠动机性逃避行为的能力。这表明新形成的树突棘可能对药物的长期临床效果至关重要。尽管快速抗抑郁药物在动物模型中促进了树突棘的形成和生长，但这种效应是否是行为效果的必要步骤还是仅仅是一个附带现象，目前尚不清楚。未来的研究需要确认这种因果关系，并进一步测试新形成的树突棘如何驱动行为变化的下游机制。总结来说，新形成的树突棘在神经网络中的持续存在可能与抗抑郁药物的长期疗效有关，并且这些新树突棘的形成和维持可能是药物作用机制的关键部分。
2.5 压力与树突可塑性的相互作用
慢性压力被认为是抑郁症的一个风险因素，对易感个体来说，会导致大脑结构的变化。在啮齿动物模型中，反复应激会导致树突棘的萎缩和树突棘密度的减少，这些变化在大脑的特定区域如前额叶皮质尤为明显。目前尚不清楚抗抑郁干预和压力是否引发相同的或不同的结构可塑性机制。研究指出，抗抑郁药物对树突结构的影响可能取决于之前的压力暴露。例如，氯胺酮治疗慢性束缚应激的小鼠时，会增加树突棘的形成率。氯胺酮的急性作用包括增加树突棘的钙内流和在前额叶皮质中诱导同步的神经元放电，这可能是结构可塑性发生的重要前提。总结来说，压力和抗抑郁干预在调节树突可塑性方面的复杂相互作用对于理解抑郁症的病理生理学、开发新的治疗方法以及优化现有治疗方案具有重要意义。
3. 转化机遇和挑战
3.1 药物筛选分析的转化机遇
药物开发过程中，减少药物开发过程中的失败率是非常重要的。为了实现这一目标，需要开发和实施转化型表型实验，并解析新分子实体的多种分子作用机制。目前，活体成像技术由于通量低而难以扩展。为了克服这一限制，提出了通过技术进步和方法论改进来提高通量的可能性。例如，利用机器学习自动化树突棘的分析过程，以加速分析并提高可靠性。另一种提高通量的方法是首先使用体外高含量成像技术对培养细胞进行大规模筛选，以增加树突棘生长或突触蛋白表达。这种方法的优势在于可能包括来自人类患者的神经元，然后选择少数有前景的候选药物进行活体特性分析。
3.2 突触重塑的生物标志物
突触重塑，即突触结构和功能的变化，被认为是抑郁症以及其他神经精神疾病的关键因素。抗抑郁治疗可能通过影响突触重塑来改善症状。使用正电子发射断层扫描（PET）成像技术，特别是结合突触前膜蛋白SV2A的放射性配体，可以非侵入性地测量活体大脑中的突触密度。这种技术为研究突触水平的变化提供了一种方法。SV2A信号的增加可能是由于突触数量的增加或现有突触强度的增强，但目前的成像技术无法区分这两种情况。多次PET成像的成本可能很高，且与非特异性SV2A结合的定量相关的问题也可能出现，这些都是在临床实践中应用PET成像作为生物标志物时需要考虑的挑战。突触形成和消除过程中涉及的分子因素，包括脑源性神经营养因子（BDNF）和其受体TrkB的作用，以及PSD95和其他支架蛋白在突触巩固中的作用。
总结
总之，树突棘是皮层锥体神经元兴奋性突触连接的位点。在过去的十年中，活体纵向成像研究开始揭示了在人类中已建立或假定具有快速抗抑郁作用的药物，包括氯胺酮、psilocybin和其他迷幻药类似物，是如何改变小鼠前额皮质中树突棘的周转动态和形态的。可以测量不同形式的结构重塑，如树突棘数量密度、树突棘大小、周转率和持久性，每种都提供了对潜在生物学变化的不同见解。未来，使用神经重塑来开发药物和反向转化以理解其他快速治疗起效的抗抑郁治疗选项，存在着令人兴奋的机会和挑战。因此，活体结构可塑性可以为抗抑郁干预措施的治疗效应背后的机制提供关键信息。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-024-00876-0
参考文献
Liao C, Dua AN, Wojtasiewicz C, Liston C, Kwan AC. Structural neural plasticity evoked by rapid-acting antidepressant interventions [published correction appears in Nat Rev Neurosci. 2024 Dec 12. doi: 10.1038/s41583-024-00894-y]. Nat Rev Neurosci. Published online November 18, 2024. doi:10.1038/s41583-024-00876-0
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
