Neuron：大脑如何感知捕食者的逼近？David J. Anderson团队解析下丘脑神经元感受威胁的编码机制_

在动物界，面对捕食者的威胁时，迅速有效的防御行为至关重要。这些本能反应不需要学习，而是由特定的神经回路直接驱动。研究表明，下丘脑腹内侧区（VMHdm/c）在哺乳动物的先天防御网络中起着关键作用，能够接收来自嗅觉、听觉等感觉通路的威胁信号，并将其整合后传递至下游区域，从而触发防御行为。其中，表达类固醇生成因子 1（SF1）的谷氨酸能神经元（VMHdmSF1）被认为是捕食者诱导的防御反应所必需的，并且其人工激活可诱发不同程度的防御行为。然而，这些神经元的具体编码方式仍不清楚：它们究竟是编码捕食者的身份、威胁强度，还是与防御行为相关的内部情绪状态？

2025年3月6日加州理工学院生物与生物工程系David J. Anderson团队于Neuron杂志发表题为Population coding of predator imminence in the hypothalamus的文章。

研究通过单细胞分辨率的钙成像技术，在自由行为小鼠中追踪 VMHdmSF1 神经元的活动，揭示了这些神经元并不直接控制具体防御行为，而是编码捕食者身份及多个由捕食者引发的内部状态，包括恐惧/焦虑、新奇恐惧、觉醒状态、捕食者临近程度和安全感。尤其值得关注的是，VMHdmSF1 神经元内存在双向编码的互补群体——一部分神经元对威胁做出响应，而另一部分则对安全信号做出反应。此外，不同个体对捕食者的防御行为存在差异，这种差异与 VMHdmSF1神经元的动态变化密切相关。

结果一：VMHdmSF1神经元对捕食者的不同时间动态反应

为了探究 VMHdmSF1 神经元如何编码捕食者威胁，研究者在自由活动的小鼠中利用显微内窥镜成像技术记录这些神经元的活动。实验采用双腔装置，让小鼠依次暴露于玩具老鼠和活体老鼠，并分析其行为变化和神经元反应。结果发现，面对活体老鼠时，小鼠表现出更强的回避行为，并且 VMHdmSF1 神经元整体上表现出更高的平均活跃度、峰值反应和更持久的活动。此外，进一步的无监督聚类分析将这些神经元分为三类：“持久激活型”（对活体老鼠有强烈且持续的反应）、“瞬时激活型”（对活体和玩具老鼠均有短暂反应）以及 “抑制型”（在一定程度上被两者抑制）。这些结果表明，VMHdmSF1 神经元对捕食者的编码方式是异质性的，不同亚群的神经元可能分别负责威胁持续性、瞬时反应或抑制调控。

图1：自由活动动物中单个 VMHdmSF1 神经元的多样时间模式

结果二：VMHdmSF1神经元活动与捕食者距离及运动状态的关系

为了探究 VMHdmSF1神经元的活动是否仅与捕食者距离或小鼠运动状态相关，研究者记录了小鼠在接近和逃离活体老鼠时的神经元动态变化。结果发现，VMHdmSF1神经元在小鼠靠近捕食者时活动增强，但在逃离过程中，即使距离拉大，活动仍然维持在高水平。此外，使用广义线性模型（GLM）分析神经元调控因素，结果表明 VMHdmSF1 神经元的主要调控因素是刺激物本身（活体老鼠或玩具老鼠），而非捕食者距离或小鼠运动速度。这表明 VMHdmSF1神经元可能编码的是由捕食者引发的内部防御状态，而非单纯的感官输入或运动控制。

图2：VMHdm 活动并非捕食者接近程度或运动强度的直接度量

结果三：VMHdmSF1神经元不同亚群对威胁表现出相反的反应

为了探究 VMHdmSF1 神经元是否编码内部恐惧状态而非仅对威胁物体本身做出反应，研究者在实验环境中增加了一个避难所，以操控小鼠的内部状态。结果发现，小鼠在遇到活体老鼠后，更倾向于躲入避难所，并减少在开放区域的活动。神经记录分析显示，VMHdmSF1 神经元可分为两类：一类在避难所内活跃（ShelterIN 细胞），另一类在避难所外活跃（ShelterOUT 细胞）。更重要的是，这两类神经元在避难所进入、探头观察以及活体老鼠出现时表现出相反的动态变化，且此差异在整个实验过程中持续存在，而对玩具老鼠则无类似反应。此外，聚类分析表明，这些细胞群与无避难所条件下的神经元亚群具有相似性。这些结果表明，VMHdmSF1 神经元不仅编码威胁物体的存在，还能灵活调节对威胁的内部状态，如恐惧感。

图3：VMHdm 具有分别编码安全和威胁信号的不同亚群

结果四：VMHdmSF1神经元对防御行为的编码较为稀疏

为了探究 VMHdmSF1神经元是否编码不同类型的防御行为，研究者开发了捕食者临近与环境（PICA）实验范式，通过操控威胁的距离和逃生空间，引导小鼠在近距离（mode N）表现主动防御（如无方向逃跑、跳跃），在远距离（mode F）表现被动防御（如冻结）。单细胞神经记录分析发现，尽管小鼠能快速调整防御策略，但 VMHdmSF1神经元整体活动未随冻结或逃跑行为发生显著、时间锁定的变化。进一步分析显示，这些行为对神经活动变化的解释力极低，而约 70% 的神经元主要响应活体老鼠的出现。结果表明，VMHdmSF1神经元对具体防御行为的编码较为稀疏，其主要作用可能是感知威胁的存在，而非直接控制防御行为的执行。

图4：一种新型行为范式，用于研究防御行为、捕食者临近感知和环境编码

结果五：VMHdmSF1神经元群编码威胁情境的可扩展表征

为了探究VMHdmSF1神经元是否以群体编码的方式表征威胁情境，而非单个神经元直接对应特定防御行为，研究者采用线性支持向量机（SVM）分类器分析单细胞神经活动数据。结果显示，尽管单个神经元对防御模式的编码较少（GLM分析仅约1%神经元相关），但基于群体水平的SVM解码可高精度区分模式N（近距离高威胁）和模式F（远距离低威胁）。进一步分析发现，一个被称为“迫近编码群”（imminence-coding population）的神经元子群（占总数33.6%）能够反映威胁程度，其平均活动水平在模式N中显著高于模式F，并且不受个体行为（如冻结或逃逸）的直接调控。此外，该编码并非单纯由气味浓度决定，而是更广泛地表征威胁情境。进一步的聚类分析表明，最能区分威胁模式的神经元主要来自“持续活跃”簇（Cluster 1）。这些结果表明，VMHdmSF1神经元通过群体编码的方式形成对捕食者威胁情境的可扩展表征，而非简单的行为驱动模式。

图5：防御状态的编码源自群体神经机制

结果六：VMHdmSF1神经活动的持续性与个体防御行为的强度相关

为了探讨个体防御行为的差异是否与VMHdmSF1神经活动的特定特征相关，研究者在PICA实验中计算了“防御指数”（DI），用于量化小鼠的防御行为。尽管整体VMHdmSF1神经活动的峰值幅度与DI无关，但进一步分析发现，DI与单细胞水平的持续放电（ACHW）呈显著正相关（r² = 0.70, p = 0.001）。此外，群体水平的神经活动持续性（通过时间相关矩阵评估）也与DI高度相关（r² = 0.66, p = 0.004）。进一步分析表明，这种相关性在“临近编码”亚群神经元中更为显著，其ACHW与DI的相关性高达r² = 0.8（p = 0.01），且该亚群的峰值活动幅度也与DI相关（r² = 0.63, p = 0.03）。这些结果表明，VMHdmSF1神经元的持续性放电模式可能在个体防御行为的调控中发挥重要作用，尤其是“临近编码”亚群的活动更能反映对捕食者威胁的感知强度。