Nat Med: 轻度阿尔茨海默病的异体间充质干细胞laromestrocel疗法2a期临床试验结果发布！表现出积极效果

阿尔茨海默病（AD）是一种以渐进性认知功能下降、严重的大脑萎缩和神经炎症为特征的神经退行性疾病。研究团队在美国十个中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组的2a期临床试验，评估了由骨髓来源的异基因（异体）间充质干细胞疗法 laromestrocel 在减缓 AD 临床进展、大脑萎缩和神经炎症方面的安全性和有效性。并将他们的研究成果于2025年3月10日发表在Nature Medicine杂志上，标题为：“Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial”。结果显示，该疗法在减缓 AD 临床进展、大脑萎缩和神经炎症方面表现出积极效果，并且在安全性方面良好，没有输注相关反应或淀粉样蛋白相关异常。与安慰剂相比，laromestrocel 显著减缓了全脑和左海马体积的下降，并改善了认知评估和日常功能测试。研究还显示，脑萎缩减缓与认知功能改善呈正相关。由于现有 AD 药物多聚焦于淀粉样蛋白去除且伴随高风险不良反应，laromestrocel 提供了一种基于细胞的、安全有效的新型治疗策略。进一步的大规模临床试验将有助于明确其疗效和机制。

在这项针对轻度AD患者的研究中，共筛选了120名患者，其中50名符合条件并被纳入试验。首位患者于2021年12月29日入组，最后一位患者于2022年11月21日入组，研究于2023年8月21日完成。符合条件的患者按照1:1:1:1的比例随机分组，并根据性别分层。最终，49名患者接受了双盲治疗并作为意向治疗（ITT）人群用于主要结果（Primary outcomes）的分析。由于研究者的决定，组4中一名患者未接受治疗。其余48名患者完成了至少一次基线后的疗效评估，并作为修正后的意向治疗（mITT）人群用于次要结果（Secondary outcomes）和探索性结果（Exploratory outcomes）的分析。

治疗采用约40分钟的静脉输注，无需预先用药。mITT人群的治疗组包括：组1（n=12）接受4次每月安慰剂输注；组2（n=12）在第0天接受2500万细胞输注，随后3次每月安慰剂输注；组3（n=13）每月输注2500万细胞，共4次；组4（n=11）每月输注1亿细胞，共4次。

ITT人群的基线特征显示，患者平均年龄为74.1岁，其中男性占44.9%，女性占55.1%。大多数患者为白人（95.9%），西班牙裔/拉丁裔比例较高（75.5%）。基线时，63.3%的患者正在服用症状性AD药物。研究采用盲法，所有患者、护理人员、研究人员及赞助方均对治疗分组不知情，以确保研究的客观性和公正性。

图1 研究设计的CONSORT图示

这项研究的主要结果是评估在任何一次输注后4周内出现至少一次治疗诱导的严重不良事件（TE-SAE）的患者比例。此外，安全性通过所有不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率、临床实验室评估、体格检查以及通过MRI检测的ARIA（ARIA-H或ARIA-E）或无症状微出血进行评估。

在主要结果方面，共有三名患者在输注后4周内经历了TE-SAE，分别在每个Laromestrocel治疗组中各一名。这些TE-SAE包括：（1）3级贫血，在第三次输注后5天（组3，25M×4）；（2）4级腰椎神经根病，在第四次输注后19天（组2，25M×1，安慰剂输注后）；（3）4级急性呼吸衰竭，在第四次输注后28天（组4，100M×4）。所有SAE均与患者的既往疾病有关，没有被评估为与研究药物相关，且均已恢复。

统计安全性分析显示，Laromestrocel治疗组与安慰剂组在TE-SAE发生率上无显著差异（组1安慰剂95%CI：0–26.5%；组2和组3：0.2–36.0%；组4：0.2–41.3%）。

在其他安全性事件中，最常见的不良事件为COVID-19和尿路感染。研究期间无死亡病例，也无因TE-AE导致的研究或治疗中断。共23名患者出现83次TE-AE，分布在四个组中。49名患者中，有5人经历6次TE-SAE。2名患者出现与研究药物相关的不良反应（寒战和头痛）。研究期间发生6次输注中断事件，但均未与不良事件相关。未观察到过敏或输注相关反应，也未检测到ARIA事件或无症状微出血。总体而言，Laromestrocel在单剂量和多剂量方案下均表现出良好的安全性和耐受性（表1）。

表1 安全性总结（意向治疗人群，ITT）

研究的次要结果是第39周时Laromestrocel治疗组与安慰剂组相比，在复合阿尔茨海默病评分（CADS）上的基线变化。结果显示，组2（25M×1）和合并治疗组（组2、组3、组4）相比安慰剂组病情恶化减缓，有望支持减缓疾病进展的效果，尽管样本量小，统计显著性有限。

在探索性结果中，所有患者在研究中接受了一系列认知和功能评估，包括MoCA、MMSE-2、CDR-SB和ADAS-Cog-13。结果显示，所有laromestrocel治疗组在MoCA和MMSE-2评分上相较于安慰剂组（n=10）在第39周表现出改善趋势。尤其是第2组（25M×1）在MoCA评分上的改善达显著性（P=0.009，n=11），联合治疗组2-4（n=32）也在MoCA评分上取得显著改善（P=0.015）。MMSE-2在第4组（100M×4）中也显示改善趋势（P=0.067，n=10），但CDR-SB和ADAS-Cog-13评分未见显著差异。

在日常生活活动能力（ADCS-ADL）方面，第4组（100M×4）在第39周相较于安慰剂组显著改善（P=0.040，n=10），联合治疗组2-4也显示改善趋势。患者生活质量（QoL-AD）在护理者评估中显示第4组相较于安慰剂组有所改善，但患者自评未见显著差异。AD相关生活质量（ADRQL）评分在第39周未显示任何治疗组相较于安慰剂组的改善。

图2 临床评估

脑部MRI成像显示，安慰剂组在第39周出现全脑萎缩和脑室扩大，而laromestrocel治疗组减缓了这一进展。第3组（25M×4）和第4组（100M×4）在全脑萎缩减少上表现显著（P=0.006和P=0.009），联合治疗组2-4整体萎缩进展减缓48.4%（P=0.005）。脑室扩大在治疗组中有所减少，尤其是右脑室在第3组中显著减小（P=0.042）。

在海马体萎缩方面，第2组（P=0.029）和第3组（P=0.028）均在第39周表现出显著减缓。左颞叶和内侧颞叶皮质萎缩在第2组和第4组均显著减缓（P=0.042和P=0.028）。

此外，DTI成像显示laromestrocel治疗组在第39周减少了扣带回皮质的神经炎症，尤其是第2组达显著性（P=0.048）。血清生物标志物分析显示laromestrocel降低了血清sTIE2水平，第3组在治疗早期（第4、8、16周）均显示显著下降。

图3 接受laromestrocel治疗与安慰剂对照的阿尔茨海默病患者的体积MRI评估。

事后分析发现，减少脑萎缩与认知功能改善显著相关。具体来说，双侧海马、全脑体积增加与MMSE-2评分提高呈正相关，而侧脑室体积增大与MMSE-2评分降低呈负相关。这表明vMRI指标可以作为评估认知改善的重要生物标志。

图4 双侧海马体积、全脑萎缩减少与MMSE评分改善的相关性

总结

这项研究评估了一种针对AD，名为laromestrocel的新型细胞疗法。这种疗法具有促血管和抗炎特性。研究结果支持该疗法在改善轻度AD患者认知功能和生活质量（QoL）方面的潜力，且显示其安全性良好，未发现严重不良反应（如ARIAs）。在脑部影像学上，laromestrocel治疗39周后，脑萎缩有所改善，尤其在AD早期病变的颞叶、海马体和额叶区域改善明显。不同于传统抗淀粉样蛋白药物，laromestrocel通过保护血脑屏障、调节炎症微环境发挥作用，或能与现有疗法形成互补。尽管短期内并未观察到所有临床和影像学指标的显著剂量反应，但重复给药组的反应优于单次给药组。该研究的局限性包括样本量较小和研究时间较短，未来将验证其能否真正延缓AD进展，为患者提供更安全持久的治疗选择。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0 

参考文献

Rash BG, Ramdas KN, Agafonova N, Naioti E, McClain-Moss L, Zainul Z, Varnado B, Peterson K, Brown M, Leal T, Kopcho S, Carballosa R, Patel P, Brody M, Herskowitz B, Fuquay A, Rodriguez S, Jacobson AF, Leon R, Pfeffer M, Schwartzbard JB, Botbyl J, Oliva AA Jr, Hare JM. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer's disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med. 2025 Mar 10. doi: 10.1038/s41591-025-03559-0. Epub ahead of print. PMID: 40065171.

编译作者：守望者（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）