青蒿素的新妙用_

来源：环球科学

青蒿素（图片来源：Lukáš Mižoch, Public domain, via Wikimedia Commons）

本刊记者 | 黄雨佳

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种影响育龄女性的常见内分泌疾病。2020年，我国大约有2400万育龄女性受到PCOS的影响，相较十年前，患者数量和疾病严重程度均显著上升。PCOS已成为育龄女性面临的重大公共卫生问题。

PCOS是一种复杂的生殖代谢疾病，临床表现多样（包括月经失调、不孕、高雄激素血症和窦状卵泡增多等），病理机制尚不明确。因此，目前临床上通常采用口服避孕药和促排卵药物等，分别针对不同需求对症治疗。但是，能同时针对多个PCOS症状的药物仍是一片空白。根据复旦大学基础医学院汤其群教授团队最近发表于《科学》（Science）的研究，一种已在临床使用数十年的抗疟药——青蒿素，或许是治疗PCOS的突破口。

2016年，中国科学院院士陈子江团队发现，将棕色脂肪组织移植进PCOS大鼠模型，可以改善其PCOS症状并提升生育能力。同年，汤其群团队发现，蒿甲醚（一种青蒿素衍生物）能诱导白色脂肪组织转变为米色脂肪组织，而米色脂肪组织与PCOS关系密切。这让汤其群意识到，或许可以测试青蒿素对PCOS是否有效。

因此，他们在小鼠和大鼠的PCOS模型中进行了研究。令人惊喜的是，他们发现蒿甲醚能显著降低这些动物模型中的睾酮（一种雄激素）水平，减少卵巢中窦状卵泡的数量，恢复实验动物正常的发情周期，甚至提高了生育能力。一种药物能同时改善PCOS的多项关键症状，这让汤其群团队十分兴奋，并促使他们深入探索其背后的作用机制。

研究人员发现，青蒿素及衍生物之所以能显著降低睾酮水平，是因为它能抑制睾酮合成。在睾酮生物合成的多个步骤中，蛋白质CYP11A1扮演着至关重要的角色，它是完成该通路初始步骤的酶。没有CYP11A1，后续合成步骤都无法进行。青蒿素通过与Lon蛋白酶1（LONP1）结合，增强其与CYP11A1的相互作用，导致CYP11A1被降解，从而阻断睾酮合成。

黄花蒿（图片来源：Jorge Ferreira, Public domain, via Wikimedia Commons）

通过分子对接模拟，研究人员找到了青蒿素与LONP1相互作用的潜在位点，该位点在多个物种中均高度保守。因此，他们推测青蒿素可能也同样适用于人类PCOS患者。随后，研究人员开展了一项初步临床试验，19名PCOS患者每日三次口服双氢青蒿素（一种青蒿素衍生物），连续服用12周。治疗结果表明，患者血清雄激素水平降低，卵巢内的窦状卵泡数量显著减少，且63%的患者月经周期恢复正常。汤其群指出：“临床医生观察到，青蒿素的效果优于目前临床使用的其他药物。”

该研究的第一作者、复旦大学基础医学院的刘洋副教授表示，除了抑制卵巢雄激素合成之外，青蒿素可能还会通过调控其他多个靶点和通路发挥作用。他提到，他们在动物模型中观察到了代谢改善的迹象，因此青蒿素可能会在卵泡发育及代谢调节等其他方面起作用，进而通过多个机制抑制PCOS的发生发展。不过，这些作用是否真实存在，还需进一步研究确认。此外，2020年的调查显示，我国仅有47%的PCOS患者表现出高雄激素血症，因此青蒿素在雄激素水平未显著升高的患者中是否存在治疗效果，也有待进一步探究。

虽然这项研究仍处于初步阶段，但它已经为科学家在开发PCOS新疗法方面指明了新的研究方向。刘洋表示，雄激素合成通路上存在多个潜在的关键靶点，他们计划针对这些靶点筛选合适的抑制剂。此外，他们在研究过程中发现，青蒿素不仅会促进LONP1降解CYP11A1，还可能导致LONP1降解其他靶蛋白。因此，他们也打算基于青蒿素的结构，开发能特异性促进LONP1与CYP11A1相互作用的药物分子，靶向雄激素合成通路。

刘洋指出：“PCOS研究领域仍存在一些亟待解决的问题。例如，由于病因复杂和疾病表现多样，现有的PCOS动物模型并不能完全反映人类患者的实际情况。”同时，汤其群也表示，他们正在努力推动开展大规模随机对照临床试验，以验证青蒿素治疗人类PCOS的实际效果。此外，尽管他们已经探索了青蒿素在改善PCOS典型生殖症状方面的潜力，但青蒿素在解决患者代谢问题上的效果还需进一步研究。

本文选自《环球科学》9月刊“前沿”栏目。

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