来源：深蓝观
韦晓宁 | 撰文
旧梦 | 编辑
9月9日，康方生物在位于美国圣地亚哥举办的世界肺癌大会（WCLC）上公布了依沃西（PD-1/VEGF双抗，代号AK112）和帕博利珠单抗（PD1单抗，简称K药）的头对头三期临床数据，各项数据均大幅胜出：
中位无进展生存期（mPFS）11.14个月vs 5.82个月。
风险比（HR，和头对头对比组的患者死亡概率之比，低者为优）49%，PFS HR 0.51。
客观缓解率（ORR）50.0% vs 38.5%，疾病控制率（DCR）89.9% vs 70.5%。
“PFS能增加5个多月，非常难得。”业内人士评价。具体到各个亚组，依沃西在PD-L1表达亚组、鳞癌/非鳞癌亚组、难治性亚组均表现出更优的临床获益和不错的安全性。
这项代号为HARMONi-2的研究，适应证是单药一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC），对照组则是默沙东的K药。
K药被认为是史上最好的抗癌药物之一，也是当前全球销售额最高的“药王”，上市十年累计销售额已超过千亿美元。也是当前该适应证的治疗金标准。
而依沃西是全球首个在临床三期中单药和K药头对头疗效显著胜出的药物，业界拿来与百济神州的BTK抑制剂、传奇生物的CAR-T作比，共同构成中国创新药能做best in class的证据。
不过，也有业内人士认为，虽然与在头对头实验中打败K药、有希望成为一线治疗PD-L1阳性NSCLC的标准疗法之一，但从定价、销售网络成熟度等因素来看，依沃西在该适应证上的国内市场份额也未必能拼过K药。
药王不会永远是药王。
尽管取代者暂时还未出现，但击败“药王”的一小步，由来自中国的康方来实现，这足以使HARMONi-2的主要研究者（PI）周彩存在圣地亚哥会议中心上公布依沃西的结果时，收获坐满了3000多人主席论坛现场的集体掌声。
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“雷声大雨点也大”的数据结果
9月9日当天，康方生物港股股价收涨15.77%，依沃西的全球合作方summit公司美股收涨55.99%。斯迪富分析师维持summit买入评级，并将目标价从14美元上调至25美元。
这已经是有提前预期的结果——和K药头对头胜出，本可为这两个公司争取到更大的市场反应，但消息已在三个月前提前宣布了。
当时具体数据并未披露，消息提前公布可以说是为了“救火”。5月底，在美国临床肿瘤学会ASCO召开前夕，ASCO提前在摘要中披露了AK112经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC适应证的三期数据，被市场解读为不及预期，康方股价一度暴跌近半。
一周后，康方宣布AK112的另一项临床实验有好消息，且是与K药头对头，PFS、HR、安全性等均取得优异数据，在大落与大起间重获了市场信心，当日康方股价涨37.5%，summit涨272%。
当时，AK112被认为不及预期的依据是，与自身的二期数据、信达同类型竞品的三期临床数据、科伦博泰的ADC疗法二期数据对比，AK112的数据“不够惊艳”。
但市场声音众说纷纭，三期数据能否拿来与入组患者较少、没有对比组的单臂二期数据直接作比，以及患者基线等问题，都成了支持AK112的数据“依然坚实”的依据。
康方的股价曾在近年跌跌不休的一众港股18A公司中保持着长时间的坚挺。那次大跌，市场的反应也一度被解读为投资者科学认知欠缺、港股信心未归。即便是公司主动披露与K药头对头实验有利好结果，也有人表示“等具体数据出来再看吧”。
如今，HARMONi-2研究的三期数据终于正式出炉，与K药头对头，不会再受“是二期还是三期数据”、“患者用了二代还是三代其他药物后入的组”这类因素影响，直接在关键终点上取得了成功：中位无进展生存期比K药领先了5个多月，患者死亡概率是K药的49%，客观缓解率也高出20%多。
比较以往的疗法，依沃西在安全性上也有所突破，填补了一部分未能实现的临床需求：依沃西在鳞癌亚组中也展现出了可以接受的安全性，而这部分患者，在以往罗氏的VEGF单抗贝伐珠单抗的联用治疗方案中会因肺出血的副作用而不可用。
肺癌是全球第一大癌种，每年新增病例数250万例左右，超过全球癌症新增病例的10%，而NSCLC占据肺癌约80%的比例。
此次依沃西在单药治疗一线PD-L1阳性的NSCLC适应证中击败经典药物，肺癌专家吴一龙在社交平台上祝贺了依沃西的成功，并称这是一个“雷声大雨点也大”的惊艳结果，“可能会重塑晚期肺癌的治疗格局”。
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争议：未做出OS、只有中国数据？
对于HARMONi-2的三期结果，也有业内人士给出了不同反应：癌症治疗的一个关键指标总生存期（OS）尚未公布；而且HARMONi-2的入组患者全部来自中国，依沃西能否在美国获批，最终还是要看全球合作伙伴summit能不能重复出HARMONi-2的结果。
对于OS，有临床开发相关从业者分析，HARMONi-2的设计终点并未将其囊括在内，目前随访时间/事件数还不够，而且HARMONi-2的样本量并不算太大，要求os做出统计学差异“有点要求太高了”。其预计，AK112的OS最终会在对照组之上，但未必能做出统计学差异，“有个趋势就可以了”。
另有人士指出，无进展生存期PFS超过11个月已是非常优秀的结果，对于CDE获批完全足够。而在无进展生存期后，总生存期OS还会受后续治疗方案、患者治疗能力和意愿等因素影响。
至于全球临床，summit CEO Maky Zanganeh透露正在计划启动一项全球三期实验，亦是与K药头对头比对在PD-L1阳性NSCLC患者中的疗效。
多位临床开发相关从业者表示，PD-1抑制剂在亚洲和非亚洲人群中的疗效差异并没有想象中的大，在全球实验中重复这个结果应该不是问题，全球临床将考验的是summit临床实验的管理能力。
康方与summit关于AK112的交易曾引起争议。2022年底，康方将AK112的全球权益授权给summit，交易总额50亿美金，刷新了中国创新药出海的记录。但summit当时名不见经传，康方一度被传“做局”，意在推新公司在美上市并赚取股权回报。
但康方方面否认了这个说法。而后summit的临床推进速度也证明，这是一个真正在认真做药的合作伙伴，目前已有管线进入三期临床。
电话会上，康方生物CEO夏瑜称，这次与K药头对头的适应证已经被CDE优先审批，可能将在2025年上半年在国内获批。
夏瑜对于AK112在国内的市场前景很有信心：这是一个单药治疗方案，而非加上化疗，PFS就可超过11个月。而中国人群更不耐受化疗，“作为去化疗的方案应该会得到医生和患者认可。”不过，业内人士认为中国市场毕竟有限，国外的权益又授权出去了，依沃西能给康方带去的商业收益还需进一步观察。
康方方面还在电话会上表示，依沃西有广泛和有效的靶点，“一定会联用”，其与CD47（代号AK117）单抗联用的数据将在欧洲肿瘤年会（ESMO）上公布。将来联用的药物还将包括ADC、其他单抗或双抗，而ADC可能会自研或与其他公司合作。
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击败药王后
三个月前康方因依沃西数据结果股价大跌，正是与科伦博泰ADC治疗方案的二期数据优异有关系。ADC是全球大热疗法，市场前景被看好，“未来ADC是关键，但康方好像在ADC上不算太领先。”有从业人士说。
目前，康方有50多个产品管线，包括8款双抗，以及CD47、CD73、TIGIT等靶点。除了已获批上市的三个产品，还有三个管线取得NDA受理，上市或在即。
康方方面曾表示，今年依沃西单抗可能还会开展至少两个大三期研究——将依沃西的全球权益授权给summit，在2023年到账29.15亿元人民币首付款，占康方当年收入过半，给公司带去了丰沛的现金流。
若除去授权收入，只看产品收入，康方也很快要接近盈亏平衡点。目前康方有三个产品在售，分别是PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利、PD-1派安普利单抗、以及三个月前获批的依沃西单抗。截至2023年年末，康方现金储备约 49 亿元人民币。
今年3月，康方生物宣布将配售新股，募资约11.82亿港元。此前，2020年港股上市后，康方已通过IPO和两次配售获得超39亿元港币的募资。
但作为在自研、管理和融资方面都相当优秀的biotech、准biopharma，也有人对康方的接下来的研发管线存疑，”当年这些靶点很热，但现在看起来都不好成药，很多人已经栽在上面”。
不过，康方的研发效率与临床执行能力不错，而且擅长CMC——夏瑜在中美冠科就职多年的经历，对CMC和工程化设计的擅长，被认为是康方建立一个好双抗平台的关键。
虽然打败了K药，但这并不是终点。
未来，康方需要在依沃西等新产品的销售上证明自己，还要直面ADC等药物的挑战，回应市场上对其创新能力存疑的声音。它走出了打败药王的一小步，但许多中国创新药企，要克服follow的惯性实现原始创新，并突破有限的国内支付市场做出国际重磅大药，还有很多步要走。
