来源：生命科学前沿
肿瘤细胞发展出多种机制来促进其免疫逃避。确定支持免疫逃避的肿瘤内在因素可能为癌症免疫治疗提供新的策略。
2024年10月14日，中国医学科学院曹雪涛团队在Journal of Hematology & Oncology（IF=29.5）在线发表题为“NPM1 inhibits tumoral antigen presentation to promote immune evasion and tumor progression”的研究论文，该研究发现NPM1抑制肿瘤抗原呈递，促进免疫逃避和肿瘤进展。
在各种人类肿瘤中，高水平的NPM1表达预示着低存活率。NPM1的缺失抑制了肿瘤的进展，提高了荷瘤小鼠的存活率。Npm1缺陷肿瘤显示CD8+ T细胞浸润和激活增加，同时免疫抑制细胞的存在减少。Npm1缺乏增加MHC-I和MHC-II分子和特异性T细胞杀伤。从机制上讲，NPM1与转录因子IRF1结合，然后隔离IRF1与Nlrc5和Ciita启动子的结合，抑制肿瘤细胞中IRF1介导的MHC-I和MHC-II分子的表达。综上所述，肿瘤固有的NPM1通过抑制IRF1介导的抗原呈递来促进肿瘤免疫逃避，从而损害肿瘤免疫原性并重新编程免疫抑制TME。该研究确定NPM1是改善癌症免疫治疗的潜在靶点。
恶性细胞进化出各种策略，通过逃避免疫识别和抑制抗肿瘤反应来促进肿瘤进展，这是公认的癌症标志。许多肿瘤固有的变化有助于免疫逃避，并导致对免疫检查点封锁（ICB）等免疫疗法的抵抗。这些变化包括肿瘤免疫原性降低、抗原呈递分子缺失、干扰素信号传导缺陷以及免疫逃避性致癌信号通路的实现。同时，外部因素，如重编程免疫抑制肿瘤微环境（TME），也在逃避宿主免疫系统的监视，促进肿瘤进展中发挥重要作用。激活免疫抑制性TME可提高肿瘤的免疫原性、T细胞浸润反应和肿瘤免疫治疗效果。因此，破译支持肿瘤免疫逃避和重编程免疫抑制TME的隐藏机制有可能极大地促进人们对肿瘤-宿主相互作用的理解，并提高免疫治疗的疗效。
核仁是一种常见的核亚结构，主要在核糖体生物发生中起作用。核仁是无膜的和动态的，这反映在核仁蛋白在核仁结构和周围核质之间的活跃穿梭中。核仁蛋白具有直接影响各种核功能的潜力。到目前为止，各种核仁蛋白在肿瘤中的异常表达和突变已经被观察到。然而，核仁蛋白是否以及如何在肿瘤免疫逃逸中起作用仍然知之甚少。
NPM1-IRF1NLRC5/CIITA-MHC轴在抑制肿瘤抗原呈递和重编程免疫抑制TME中的作用（图源自Journal of Hematology & Oncology）
核磷蛋白（Nucleophosmin, NPM1，也称为B23）是最丰富的核仁蛋白之一，NPM1基因的突变与多种血液系统恶性肿瘤有关，包括急性髓性白血病（AML）。一些报道表明，NPM1通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡在多发性实体瘤中起致瘤作用。迄今为止，只有一篇报道揭示了NPM1参与肿瘤免疫，并发现NPM1上调三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）细胞中PD-L1的转录，从而抑制T细胞活性。因此，NPM1对肿瘤进展和免疫逃避的潜在贡献值得进一步研究。
在这项研究中，作者发现NPM1通过抑制肿瘤抗原呈递和诱导免疫抑制TME来促进肿瘤免疫逃避。核仁蛋白NPM1通过抑制IRF1介导的Nlrc5和Ciita转录促进肿瘤进展和免疫逃避的作用，最终抑制肿瘤细胞MHC-I和MHC-II的表达，从而损害肿瘤的免疫原性。NPM1缺陷肿瘤表现为CD8+ T细胞和CD4+ T细胞浸润增加，免疫抑制细胞减少，表明NPM1在免疫抑制性TME重编程中的关键作用。该研究结果指出了改善免疫治疗反应的有希望的靶点，并提供了核仁蛋白如何作为肿瘤内在因子重新编程TME并促进肿瘤免疫逃避的见解。
参考消息：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01618-6#auth-Xuetao-Cao-Aff1-Aff2
来源：iNature
