来源：生命科学前沿
肠病毒包含多种血清型，可引起严重的神经系统并发症。肠道病毒复杂的生命周期涉及病毒与受体的动态相互作用，这阻碍了广泛治疗方法和疫苗的发展。
2024年10月18日，厦门大学程通、夏宁邵、徐龙发、郑清炳、李少伟、罗文新共同通讯在Nature Microbiology（IF=20.5）在线发表题为“Broadly therapeutic antibody provides cross-serotype protection against enteroviruses via Fc effector functions and by mimicking SCARB2”的研究论文，该研究表明广泛治疗性抗体通过Fc效应功能和模仿SCARB2提供跨血清型肠病毒保护。
在这里，通过基于功能的筛选，研究人员确定了一种广泛治疗的抗体h1A6.2，它通过多种机制，包括抑制病毒-SCARB2相互作用和单核细胞/巨噬细胞依赖的Fc效应功能，在感染肠病毒A71和柯萨奇病毒A16的致死模型中有效地保护小鼠。h1A6.2减轻炎症并改善肌肉内力学，这与先天免疫信号减少和组织修复保存有关。此外，冷冻电镜结构描绘了h1A6.2与VP2 EF环的柔性和动态特性的适应性结合，其结合角度模仿SCARB2受体。这种协同结合模式使h1A6.2与所有病毒颗粒类型有效结合，促进了肠道病毒的广泛中和，从而为泛肠道病毒疫苗的结构指导设计提供了一个有希望的靶点。
肠病毒是属于小核糖核酸病毒科肠病毒属的单链RNA病毒。感染人类的肠道病毒有100多种血清型，可分为4种。肠道病毒A71 （EV71）与柯萨奇病毒A16（CVA16）同属于人类肠道病毒A种，最常与手足口病（HFMD）相关，可发展为严重的神经系统疾病，甚至死亡。近年来，在亚洲、欧洲和美国报告了神经毒性EV71感染的流行和零星暴发。鉴于世界范围内的流行情况，这一发展令人关切，发病率最高的是5岁以下儿童。目前，EV71型灭活疫苗不能与其他肠道病毒交叉保护，因此需要开发新的策略。
肠病毒衣壳由4种病毒蛋白（VP1至VP4）各60个拷贝组成，以伪T = 3对称排列7。VP1， VP2和VP3形成外衣壳表面，具有β-三明治果冻卷折叠，而VP4则位于衣壳内表面的延伸构象。一个深的表面凹陷（“峡谷”）环绕着每个二十面体的五重轴，其中包含受体结合位点。先前的研究表明，清除受体B类成员2 （SCARB2）是EV71、CVA16和A型肠病毒亚群的剥膜受体，并与峡谷的“南缘”结合。在肠病毒生命周期中可以观察到四种主要的颗粒形式：原衣壳、成熟病毒粒子、A-颗粒和空颗粒。成熟的病毒粒子表现出动态的“呼吸”，即病毒粒子的反复扩张和收缩，伴随着VP4的短暂暴露和VP1的N端延伸。
与不同类型的EV71和CVA16颗粒复合物中h1A6.2的Cryo-EM重建（图源自Nature Microbiology）
细胞脱包衣提示（受体结合或低内体pH）可触发衣壳的一系列构象变化，如囊体塌陷和受体结合位点的构象变化，导致脱包衣中间体或A颗粒扩大。参与动态病毒-受体相互作用的颗粒的可变性阻碍了广泛疗法和疫苗的发展。中和单克隆抗体(mAb)-病毒粒子复合物的冷冻电镜研究已经在脊髓灰质炎病毒EV71和CVA16的峡谷边缘或底部以及二十面体三轴或两轴附近发现了类型特异性中和抗原位点。然而，这些类型特异性抗体只能针对有限的病毒子集提供保护。广泛中和抗体（bnAbs）和病毒复合物（如SARS-CoV-2、人类免疫缺陷病毒（HIV）和甲病毒）的原子结构表明，bnAbs主要靶向受体结合位点或膜融合环内高度保守的、隐式的或构象动力学的表位。识别针对病毒的广泛保护性抗体，为开发基于抗体的免疫疗法和“通用”疫苗带来了希望。
在这里，通过基于功能的筛选，研究人员获得了小鼠单抗m1A6及其人源化变体h1A6.2，并系统地鉴定了1A6介导的EV71和CVA16交叉中和的分子基础。h1A6.2通过多种机制抑制病毒，包括抑制病毒粒子-SCARB2相互作用和Fc依赖的效应物功能。该研究结果提供了对结合和中和的动力学和适应性效应的结构基础的见解，证明了h1A6.2的高治疗潜力，从而为下一代泛肠道病毒疫苗的结构指导设计提供了广泛的保护性靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01822-7
来源：iNature
