CMI丨电子科技大学郑慧团队研究阐述老年人抗病毒防御变化机制并挖掘改善药物_

来源：生命科学前沿

衰老会改变蛋白质活性状态，从而影响身体的功能。然而，仍不清楚衰老如何调节蛋白质翻译后修饰（PTM），以调节身体的抗病毒防御能力。

2025年2月20日，电子科技大学/苏州大学郑慧唯一通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“β-hydroxybutyrylation and O-GlcNAc modifications of STAT1 modulate antiviral defense in aging”的研究论文。该研究发现衰老促进了Lys592位点的STAT1β-羟基丁酰化（Kbhb），从而抑制了STAT1和I型干扰素（IFN-I）受体2（IFNAR2）之间的相互作用，减弱了IFN-I介导的抗病毒防御活性。

此外，作者发现植物来源的小分子羟基喜树碱可以有效降低STAT1 Kbhb的水平，从而提高体内的抗病毒防御能力。进一步的研究表明，Thr699的STAT1O-GlcNAc修饰阻断了CBP诱导的STAT1 Kbhb。重要的是，果糖可以通过协调STAT1O-GlcNAc和Kbhb修饰来提高IFN-I抗病毒防御活性。该研究揭示了衰老过程中，STAT1 Kbhb和O-GlcNAc修饰之间的转换在调节IFN-I抗病毒免疫中的重要性，为提高老年人体内的抗病毒防御能力提供了潜在策略。

了解和缓解衰老过程是一项巨大挑战。衰老研究领域的关键一步是1939年观察到限制小鼠和大鼠的热量摄入可以延长寿命。遗传和环境因素以及代谢变化在调节衰老过程中起着至关重要的作用。此外，衰老过程会影响许多生理功能，如营养感应失调、细胞间通讯改变和表观遗传改变。值得注意的是，衰老与某些特定的免疫反应密切相关。淋巴细胞是适应性免疫系统的基础成分，而衰老导致淋巴细胞的产生减少。有报道称，不同类型免疫细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞（DC））的年龄相关变化。然而，衰老如何损害抗病毒先天免疫防御仍知之甚少。

蛋白质翻译后修饰（PTM）调节细胞蛋白质的活性状态，从而调节各种生理和病理过程。近期研究表明，PTM与年龄相关疾病之间存在很强的相关性，包括神经退行性疾病（如Alzheimer'sdisease）、代谢性疾病（如2型糖尿病）和心血管疾病（如冠状动脉疾病）。阿尔茨海默病中，tau蛋白磷酸化和泛素化水平增加。SUMO化与衰老和神经退行性变过程有关，表明靶向SUMO通路有望成为神经退行性疾病的治疗策略。此外，在衰老过程中，干细胞中的精氨酸甲基化降低。酰化修饰对细胞生物活性至关重要，但特异性酰化修饰如何参与衰老和衰老相关的病理过程在很大程度上仍然未知。

图1 衰老促进STAT1的Kbhb修饰

（摘自Cellular & Molecular Immunology）

据报道，酰化修饰在基因转录、信号转导和代谢等生物过程中发挥作用。迄今为止，有学者通过质谱鉴定了多种酰化修饰，如乳酰化、琥珀酰化和β-羟基丁酰化（Kbhb）。不同的酰化修饰具有不同的功能：p53乳酸化促进肿瘤发展；SIRT5调节的琥珀酰化是一种功能修饰，可能影响线粒体代谢；组蛋白Kbhb影响代谢基因表达。近期研究表明，SIRT3是组蛋白（H3K9）Kbhb的“橡皮擦”。此外，p300可以催化组蛋白Kbhb，而组蛋白脱乙酰酶1（HDAC1）和HDAC2可以酶促去除Kbhb。尽管核组蛋白Kbhb的研究取得了进展，但其他细胞蛋白的Kbhb修饰如何调节其生物学功能仍有待进一步探索。

该研究发现衰老小鼠中Lys592的STAT1 Kbhb修饰明显增加，抑制了STAT1激活和IFN-I信号传导。通过筛选小分子化合物库，作者发现羟基喜树碱（10-HCPT）可以有效抑制STAT1Kbhb，从而提高衰老小鼠的IFN抗病毒活性。此外，与CBP结合的STAT1区域被O-GlcNAc修饰，O-GlcNAc抑制CBP-STAT1结合，从而限制CBP诱导的STAT1 Kbhb。作者发现果糖可以协调STAT1O-GlcNAc和Kbhb修饰，最终改善衰老小鼠的IFN-I抗病毒免疫防御。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01266-x

来源：iNature