JACS：利用烷基至烷基钯迁移实现远端碳-碳键构建

导读

钯催化的C-H活化是一种强大的合成策略，但其应用通常受限于初始金属化位点。为突破这一位置限制，官能团迁移概念应运而生，尽管已有芳基-烷基等迁移报道，但可控的烷基至烷基钯迁移仍因缺乏驱动力而难以实现。受此挑战启发，最近，美国纽约大学（New YorkUniversity）Martin Tomanik课题组成功实现了一类钯催化2-溴苯胺或2-溴苯酚与取代烯丙基溴之间的双组分环化反应，该反应经历了一种前所未有的烷基至烷基的钯迁移过程。这种级联转化从简单的前体出发构建了三环杂环化合物，并证明了通过σ-烷基钯迁移作为官能团迁移策略的实用性。该反应在芳基和烷基卤化物偶联底物上均展现出广泛的普适性，以高收率生成了含稠合吲哚啉和二氢苯并呋喃骨架的化合物（Figure 1）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，DOI：10.1021/jacs.6c12509。

图文解析

首先，作者以Ts保护的2-溴苯胺11a和叔丁基取代的烯丙基溴12a作为模板底物对此转化进行了探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用11a(0.10 mmol),12a(0.13 mmol), Pd(OAc)₂ (5 mol%), 三（邻甲氧基苯基）膦 (L14, 30 mol%), Rb₂CO₃ (3.0 equiv), HOPiv (30 mol%), 在对二甲苯中, 氮气氛围下120 °C反应12 h，可以以86%的产率得到相应的三环产物13a。

在确定最优条件后，作者系统考察了反应的底物普适性（Scheme 1）。芳香族2-溴苯胺方面，各类烷基取代基在芳环的不同位置均能良好兼容，收率为50%-86%。其中，富电子及吸电子基团底物均表现优异。C4羟基衍生化的环丙烷、氮杂环丁烷等底物反应顺利，但位阻较大的苯甲酰基保护底物受空间阻碍及螯合作用影响收率较低。此外，多种三烷基胺、复杂药物分子（布洛芬、吉非罗齐）及糖类底物均能有效转化。值得注意的是，该策略还成功拓展至邻溴苯酚，可制备二氢苯并呋喃类产物。最后，作者将此转化方法至1.0 mmol规模仍可以以78%的收率得到相应的产物，验证了该转化的高效性。

为了进一步探索此反应的底物普适性，作者考察了烯丙基溴偶联配偶体上的取代情况（Scheme 2A）。作者发现，三烷基取代的溴化物12能以较高的收率（70%）生成目标产物13ah，在C9位得到比例为1.4:1的非对映异构体混合物。该反应还能兼容在C9位引入小环结构，例如环丙烷（13ai）和氧杂环丁烷（13aj），它们分别以61%和73%的收率生成了吲哚啉杂环产物。侧链氧原子也可引入常见的保护基进行修饰，如苯甲酰基（13ak）和新戊酰基（13al），分别以82%和61%的收率生成了目标产物。此外，此反应同样兼容烯丙基溴底物上带有邻苯二甲酰亚胺保护的氮杂原子。作者以71%的收率检测到了目标产物13am，其非对映异构体混合物比例为2.3:1。若烯丙基卤化物偶联底物在12的C3位缺乏叔碳中心，则在该反应条件下无法生成目标产物。接下来，作者考察了2-溴苯胺11上磺酰基的不同取代（Scheme 2B）及其对反应的影响。实验结果表明，各种取代基均具有良好兼容性，例如甲氧基（13an）、环己基（13ao）、萘基（13ap）或苄基（13aq），这些底物均以中等至较高的收率生成了目标产物。空间位阻较小的甲磺酰基（13ar）以优异的收率（85%）生成了吲哚啉产物。最后，该反应也能兼容吗啉杂环的引入，以52%的收率生成了产物13as。

为了展示σ-烷基钯迁移策略所触及的多样化化学空间，作者对产物进行了衍生化（Scheme 3A）。首先，羧酸17经钯催化C–H羟基化，以64%收率获得唯一的区域异构体18。其次，伯胺19通过Levin试剂进行脱氨反应，以55%的产率得到产物20。利用反应对卤化物的兼容性，氯化物13ae与抗癌药物艾乐替尼片段哌啶-吗啉23发生C–N交叉偶联，以92%收率得到胺化产物22。此外，通过酸处理可有效脱除13s的磺酰胺保护基，以80%收率获得游离吲哚啉24。这些结果充分展示了产物骨架的后修饰潜力及应用价值。

为深入探究反应机理，作者进行了氘代标记及H/D交换实验（Scheme 3B）。首先，作者合成了C3甲基或芳环标记的氘代底物25-D和27-D，选用直链结构避免干扰。结果显示，25-D生成的产物26-D在新形成的C1甲基位有显著氘代（40%），而27-D生成的产物28-D在C1位无氘代。这有力支持了钯从C1迁移至C4的反应路径，并排除了初始C1 σ-烷基钯物种直接与C9位氢反应的可能性。随后，作者在标准体系中加入过量D₂O进行的分子间H/D交换显示，产物29-D在C1、C6、C7及C4位均有氘代。重要的是，对照实验证实产物13a在相同条件下无氘代，表明氘代源自反应过程本身。

基于上述实验结果，作者推测该转化反应遵循Scheme 3C所示的催化循环机理。该过程始于11与12之间的碱介导烯丙基化反应，随后与原位生成的零价钯催化剂发生氧化加成，生成线性中间体31。接着，通过区域选择性的5-exo-trig型Heck碳钯化反应，生成了C1 σ-烷基钯物种32。该配合物在C4位发生快速且可逆的C(sp³)–H活化，形成五元钯环33。随后，33发生关键的区域选择性质子化反应，推动了1,4-烷基至烷基的钯迁移，从而生成C4 σ-烷基钯物种34。接着，在C9位发生第二次C–H活化，形成六元钯环35，其经过还原消除生成杂环产物13。值得注意的是，根据H/D交换实验结果，对C(sp²)–H键的插入速率快于32与33之间的平衡速率，这一点可由C4位较低的氘代率得到证实。最后，作者确认三(邻甲氧基苯基)膦（L14）是该转化反应的活性配体，因为合成制备的膦单氧化物（L17）未能生成任何目标产物13a，而仅得到了由碱介导烯丙基化反应产生的线性中间体。

总结

美国纽约大学Martin Tomanik课题组成功开发了一种高效的级联反应，该反应利用原位生成的σ-烷基钯物种作为可迁移位点，发生通过空间的烷基至烷基迁移，从而实现了远端碳-碳键的形成。该双组分反应体系通过配体控制的C–H键环化反应性能，将易得的2-溴苯胺或2-溴苯酚与简单的烯丙基卤化物转化为复杂的三环杂环化合物。从机理上讲，最初生成的σ-烷基钯物种通过区域选择性质子化发生迁移，该过程由五元钯环中空间位阻的缓解所驱动，进而通过交叉脱氢偶联过程实现远端碳-碳键的形成。三(邻甲氧基苯基)膦配体被证明在抑制副反应以及在电子和空间性质相似的C–H键之间实现高选择性方面发挥了至关重要的作用。该反应展现出广泛的普适性，以高收率和优异的区域选择性合成了40余种杂环产物。产物的多样化衍生及初步的机理研究进一步突显了该反应平台的合成实用性。期望这一转化能为开发新型迁移性烷基-烷基偶联策略奠定基础，并拓展钯催化远端官能团化的适用范围。

论文信息

Yangjin Kuang; Daniel Zhou; Martin Tomanik*

Alkyl-to-Alkyl Palladium Migration Enables Remote C−C Bond Formation.

J. Am. Chem. Soc.2026, DOI：10.1021/jacs.6c12509.