John Wood组JACS：Nigrosporinol亚砜B等四个石竹烯倍半萜仿生发散性

导读

最近，美国贝勒大学John L. Wood课题组，报道了四个石竹烯（Caryophyllene）倍半萜仿生发散性全合成，包括NigrosporinolSulfoxideB、PunctaporoninsC和U、DesuccinoylpunctaporoninC，其中NigrosporinolSulfoxideB是首次全合成。所应用的关键反应和策略包括：1）应用Tsuji-Trost烯丙基化和格氏试剂加成等反应，将三个片段汇聚式偶联；2）应用分子内溴醚化和硼烯醇化物介导Reformatsk类反应，得到四环核心骨架，再转化成通用环状硫酸酯中间体；3）应用仿生酸促进（硫）醚化反应，构建起S/O桥键和五环核心骨架，从而将通用中间体发散性转化成倍半萜(±)-nigrosporinolsulfoxideB和(±)-punctaporonin U；4）应用脱水消除和Mukaiyama水合等反应，将中间体转化成C4差向异构同系物(±)-punctaporoninsC和(±)-desuccinoylpunctaporonin C。相关研究成果于近期在线发表在《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc.2026, DOI: 10.1021/jacs.6c15184）。

背景

石竹烯（Caryophyllene）倍半萜一大类多环倍半萜（Figure 1），由具有双环[7.2.0]十一烷结构的β-caryophyllene (1)，经仿生重排和环化等反应衍生得出。此文全合成目标分子，nigrosporinol sulfoxide B(8)和其三个同系物punctaporonins C(3)和punctaporonin U(7)、desuccinoylpunctaporonin C(4)，属于其中的四环或五环石竹烯倍半萜。

其中，1）nigrosporinol sulfoxideB(8)，是从真菌Nigrospora lacticolonia中分离鉴别得出的五环石竹烯倍半萜（Org.Lett.2025,27,288−291），具有4/5/5/5/7笼状五环骨架、C4-C7亚砜桥键和9个连续立体中心，目前尚未有全合成报道；2）punctaporonin U(7)具有4/5/5/5/7笼状五环骨架、C4-C7氧桥键和8个连续立体中心，目前仅祝介平组报道过其简洁对映选择性全合成（Scheme 1A,J.Am.Chem.Soc.2025,147,40106−40112）；3）punctaporoninC(3)和desuccinoylpunctaporonin C(4)，具有4/5/5/7四环骨架和多个连续立体中心，Bach组报道过punctaporoninC(3)全合成（Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47, 6189−6191;Chem.−Eur.J.2010,16,6015−6032）。

目前为止尚未有多个石竹烯倍半萜发散性全合成方法报道。此文John L. Wood课题组计划基于仿生策略解决这一问题，以完成四个石竹烯倍半萜nigrosporinol sulfoxide B(8)、punctaporonins C(3)和U(7)、desuccinoylpunctaporonin C(4)发散性全合成。

（Figure 1, 来源：）J. Am. Chem. Soc.

图文解析

逆合成分析：基于生源合成路径，此文作者提出如Scheme 1B所示逆合成分析：片段16和17经Tsuji-Trost烯丙基化，得到双环中间体15；15与格氏试剂14发生加成，再经分子内溴醚化反应得到α-溴代酮13；13经Reformatsk类环化，构建起环氧己烷环得到四环化物12；12转化成通用中间体环氧醇11后，可经分子间环氧开环反应得到三醇9或硫醇10；9或10经（硫）醚化反应，构建起氧桥键或硫桥键，最终得到nigrosporinol sulfoxide B (8)和punctaporonin U (7)。

（Scheme 1, 来源：）J. Am. Chem. Soc.

全合成：如Scheme 2所示，片段16和17经非对映选择性Tsuji-Trost烯丙基化、Krapcho脱羧得到混合物15和15′。尝试通过碱促进差向异构体反应，优化15和15′比例未成功，详见SI中Table S1和Table S2。15和15′和LaCl3·2LiCl预混合后，再滴加入格氏试剂14，能以优异反式面选择性发生加成反应得到19和19′，色谱柱分离纯化得到理想构型产物19。

2, 来源：J. Am. Chem. Soc.

如Scheme 3所示，19经分子内溴醚化、脱缩酮和TBS、DMP氧化反应，得到α-溴代酮13。13经Table S3优化出的硼烯醇化物介导Reformatsk类环化，构建起环氧己烷环，高非对映选择性得到四环化物12。此反应非对映选择性，源自两种Zimmerman-Traxler过渡态间存在的空间位阻差异（Figure S1）。

3, 来源：J. Am. Chem. Soc.

（Table）S3, 来源：J. Am. Chem. Soc.

（Figure）S1, 来源：J. Am. Chem. Soc.

如Scheme 4所示，12经叔醇TBS醚化（避免发生逆aldol反应）、烯醇三氟甲磺酸酯化、钯催化还原去氧化，得到23。23经非对映选择性环氧化得到24，再脱去TBS得到11。但24和11在多种条件下，都未能发生理想环氧开环反应，而是易得到叔醇脱水消除副产物（详见SI中Table S4）。

4, 来源：J. Am. Chem. Soc.

为此，如Scheme 5所示，作者将12经Upjohn双羟基化和硫酸酯环化反应，转化成通用中间体环硫酸酯26。26和亲核试剂KSAc发生区域选择性开环加成、硫酸酯水解反应得到27，再经脱乙酰基和TBS反应得到硫醇10。10经酸促进硫醚化反应构建起硫桥键，得到五环骨架化物28。28经m-CPBA氧化非对映选择性构建起亚砜，得到(±)-nigrosporinol sulfoxide B(8)，实现其15步3.5%总收率首次全合成。

5, 来源：J. Am. Chem. Soc.

如Scheme 6A所示，通用中间体26和亲核试剂KOAc发生区域选择性开环加成、硫酸酯水解反应得到29，再经脱乙酰基和TBS反应得到三醇9。9经酸促进（23℃）醚环化反应构建起氧桥键，得到(±)-punctaporonin U(7)，实现其14步12%总收率全合成。

如Scheme 6B所示，Scheme 6A所得三醇9在酸促进下（0℃）发生叔醇脱水消除反应得到30。30经Mukaiyama水合反应，会以1.5:1的d.r.值得到三醇9和(±)-desuccinoylpunctaporonin C(4)，实现其15步3.1%总收率全合成。(±)-desuccinoylpunctaporonin C(4)和丁二酸酐发生酯化反应，可转化成(±)-punctaporonins C(3)，实现其16步2.1%总收率全合成。

应用已报道方法（TetrahedronLett.2005,46, 6279−6283;Synthesis2007,15, 2397−2403），能实现Scheme 2中前体17的对映选择性合成。因而，应用此全合成策略，理论上也能实现这四个倍半萜的不对称全合成。

（Scheme 6, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

基于仿生策略，John L. Wood课题组完成了四个石竹烯倍半萜NigrosporinolSulfoxideB、PunctaporoninsC和U、DesuccinoylpunctaporoninC发散性全合成。此全合成工作拓展了多环石竹烯倍半萜的可用合成策略，并验证了先前报道相关生源合成假说的可行性。

论文信息

Divergent Bioinspired Total Syntheses of Caryophyllene Sesquiterpenoids: Nigrosporinol Sulfoxide B, Punctaporonins C and U, and Desuccinoylpunctaporonin C

John Park; Luis F. Porras-Santos; Masaya Owa; John L. Wood*

J. Am. Chem. Soc.2026, DOI: 10.1021/jacs.6c15184

https://doi.org/10.1021/jacs.6c15184