秦王政二十一年（前226年），秦始皇问李信：“吾欲攻取荆，于将军度用几何人而足？”李信回答：“不过用二十万人。”秦始皇又问王翦。王翦回答：“非六十万人不可。”
王翦是“老秦人”，是老秦军功贵族豪门的掌门人，秦始皇征伐天下的主力。李信是陇西郡太守李瑶的儿子，李瑶虽然是老秦人，但多年镇守边疆，是国防军一系。并且，李瑶在任时跟华阳太后的“楚系外戚势力”走得太近。所以说，李信和王翦在一定程度上，他们是分属于两个派系的。
秦始皇在这个时候问了攻打楚国要多少兵马时，就已经有多层意思。
其一：王翦是老秦军功贵族；李信偏向于楚系外戚。用李信代替王翦，已经有了逼迫王翦让位的心思。其二：王翦年纪高，属于秦始皇同一辈的老将，威望卓著，不好拿捏；而李信属于第二代，是少壮派，秦始皇就随意拿捏了。其三：王翦功劳太高，已经赏无可赏，理应退位让贤了。当然，秦始皇也不会逼着王氏家族退出军队，那是多么政治低能才能做出的事情，相反秦始皇还会重用他的儿子王贲，也就轻而易举地完成军队中的“新旧交替”。
秦始皇果然大笑：“王将军老矣，何怯也！李将军果势壮勇，其言是也。”于是任命李信、蒙武为攻楚方面军司令，相机而动。“以新代旧”被秦始皇轻松地达到了。
其实，此次攻楚大战，如果李信赢了，那王翦可能就消失在史书之上了
秦王政二十一年（前226年），王贲在鸿沟方向大破来支援魏国的楚军，断绝了魏楚合纵的可能，进而围攻大梁。
秦王政二十二年（前225年），王贲引鸿沟之水，猛灌大梁城，魏灭。攻楚的时机已经成熟，李信、蒙武便率领秦军进入淮北战场。
秦军从颍川、大梁出发，沿颍水、鸿沟而下，前锋直杀“陈”，但“陈”城池高大坚固，一时之间难以攻克。此时，淮南方向的楚国援军已杀了过来。
蒙武和李信以少量兵马围“陈”，主力继续南下，李信攻“平舆”，蒙武攻“寝”，两军南北夹击，大败楚国援军。
偏偏在这个时候，秦前丞相公、华阳太后侄子的昌平君熊启在鄢郢造反了。昌平君在“鄢郢”起兵反秦，切断了李信的后路。李信被迫率军急速杀回，平定了鄢郢之乱，此时蒙武也到了城父一代，李信引兵向蒙武靠拢。
本来，楚国在淮北、淮南地区的军队已经被秦军一扫而空。但因为昌平君的叛乱，使得楚国有了喘息之机。
这个空窗期很重要，项燕趁着这个空窗期，重新组织了军队，最后大败李信。“信又入鄢郢，破之，于是引兵而西，与蒙会城父。荆人因随之，三日三夜不顿舍，大破李信军，入两壁，杀七都尉，秦军走。”
这一次攻楚之战，秦始皇就这样败了。从过程来看，昌平君的造反成了此次败仗的根源。李信虽败，但却非战之罪。相反，战败的罪责应当还是由秦始皇来担负的，因为昌平君是秦始皇放在鄢郢的，否则昌平君也造不了反。
捋一捋秦始皇在军事政治上的胜败得失
第一：秦始皇败于淮北战场。但同时为下一下灭楚奠定了良机，至少秦始皇不再小看楚国，这个态度的转变对灭楚有好处。第二：秦始皇“以新代旧”的军中布局失败，李信和蒙武失去了主掌大军的机会。老将王翦重新出山，老秦武人集团仍然掌握着与秦始皇争斗的主动权。第三：“楚系外戚势力”在这一次斗争损失殆尽，秦始皇在政治上大获全胜。
楚系势力从宣太后、到华阳太阳主掌秦国军政时达到了巅峰。但秦王政十七年（前230年），华阳太后病死，秦始皇就开始对楚系势力痛下杀手。
秦王政二十一年（前226年），秦始皇就把楚系大员昌平君外放到地方，其实就是贬谪了。后“昌平君之反”更是让秦始皇找到了彻底铲除楚系外戚的良机。从此，秦始皇在咸阳宫内一言九鼎，再也没有人掣肘得了他了。而李信将军，当然不被秦始皇怎么样。
秦王政二十五年（前222年），李信与王贲攻打辽东，俘虏了燕王喜。秦王政二十六年（前221年），李信又与王贲灭了齐国。
但从此之后，王翦、王贲、李信都不再出现在史书之上了。
