2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议已经落下帷幕，会议中公布了多项大型3期临床或者是一些进行中的2期临床研究结果，但对于会议的TIP（trial in progress）环节，一些正在进行的3期或者重要研究的设计和进度，也值得大家的关注。今天特邀来自北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科的赵军教授分享一项公布在TIP环节的肺癌领域研究：尼拉帕利联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合帕博利珠单抗在晚期/转移性非小细胞肺癌的一线维持治疗III期研究：ZEAL-1L。
赵军
教授，主任医师
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科科室副主任，肿瘤内科教研室副主任北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员中国抗癌协会呼吸内镜分会委员 精准医学与肿瘤康复专委会常委中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员肿瘤防治研究杂志编委中国肿瘤临床杂志审稿专家Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家
研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，大部分非小细胞肺癌患者在诊断时已经是晚期或出现转移[1]。
帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，无论是否进行以铂为基础的化疗，均可维持至疾病进展，是晚期/转移性非小细胞肺癌的标准一线治疗方案[2]。
然而，仅有小部分患者可以在帕博利珠单抗的维持治疗中获得持久的长期受益。
对于延长非小细胞肺癌患者生存时间以及保证生活质量仍有未满足的需求。
以铂为基础的化疗可以诱导DNA双链断裂，导致细胞毒性，这一细胞毒性可以被PARP抑制剂对DNA损伤修复的抑制而进一步放大[3]。
尼拉帕利作为一种PARP抑制剂，可促进PARP“捕获“，激活STING通路，招募T细胞，上调PD-L1，使其在与PD-1的联合使用中产生对PD-1的增效作用[4,5]。
在动物模型中尼拉帕利可穿透血脑屏障，其在脑组织中的暴露量是其他PARP抑制剂的34倍，提示它可能降低脑转移的风险及病灶进展[6]
尼拉帕利联合帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌和铂耐药卵巢癌（TOPACIO/KEYNOTE-162），以及对晚期/转移性非小细胞肺癌的一线治疗（JASPER）研究中，已显示出良好的抗肿瘤活性以及可接受的安全性[7,8]。
研究目的
ZEAL-1L（NCT04475939）是一项III期、双盲、随机对照研究，在无驱动基因突变的晚期/转移性非小细胞肺癌患者中， 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。比较尼拉帕利联合帕博利珠单抗和安慰剂联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。
联合治疗的理论基础
ZEAL-1L研究设计
研究入组和排除标准
关键入组标准：
· 组织/细胞学证实的非小细胞肺癌(非鳞癌、鳞癌或其他混合性肺癌)，无已知靶向驱动基因突变
· 晚期(IIIB期不能接受常规放化疗或IIIC期)或转移性(IV期)非小细胞肺癌
· 完成4-6个周期的标准含铂一线初始化疗+帕博利珠单抗
· 在完成4-6周期含铂一线初始化疗+帕博利珠单抗治疗后，疾病稳定、部分缓解或完全缓解
· ECOG PS评分0或1分
关键排除标准：
· 混合型小细胞肺癌或肉瘤样变异型非小细胞肺癌
· 既往使用过PARP抑制剂
· 收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg
· 软脑膜疾病、癌性脑膜炎、有症状的脑转移或有放射性标记的中枢神经系统出血 (无症状的脑转移可以入组，但患者需停用皮质类固醇和抗惊厥药物≥7天)
· 活动期或既往患过自身免疫性或炎症性疾病
研究终点
双主要研究终点：
· 患者接受尼拉帕利+帕博利珠单抗对比安慰剂+帕博利珠单抗治疗的
· 独立盲法中心评估的无进展生存期（PFS）
· 独立盲法中心评估的总生存期（OS）
次要研究终点：
· 根据神经肿瘤脑转移反应评估标准进行的独立盲法中心评估的中枢神经系统疾病进展时间TTP
· 根据RECIST 1.1标准进行的研究者评估的PFS
· 根据PD-L1状态分层的PFS和OS（肿瘤细胞＜1% vs ≥1%）
· 肺部症状出现恶化时间TTD，从随机化开始到出现有意义的恶化，包括根据EORTC QLQ-LC13评估的呼吸困难、胸痛和咳嗽。
· 从基线开始出现的根据EORTC QLQ-C30和 EORTC QLQ-LC13评估的HRQoL的改变
· 尼拉帕利+帕博利珠单抗对比安慰剂+帕博利珠单抗治疗的安全性和耐受性
· 治疗全程的尼拉帕利的血药浓度
研究现状和关键点
ZEAL-1L III期研究已在临床试验官网注册(NCT04475939) ，目前正在积极招募中
招募开始于2020年11月
正在进行的针对晚期/转移性非小细胞肺癌患者未满足需求的研究至关重要
PARP抑制剂如尼拉帕利，与PD-1抑制剂如帕博利珠单抗联合时，可能具有延长一线化疗反应的潜能。
专家点评
近几年，免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂陆续在多个实体瘤获批适应症，并且两药有一些联合的理论基础，因此目前PD-1/PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂是实体瘤领域关注和探讨的热点，在多个瘤种均有探索。
虽然免疫检查抑制剂在肺癌中已经占据一席之地， 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。但仍存在未满足的临床需求，联合PARP抑制剂能否在肺癌中有所突破？目前PD-1/PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂无论在NSCLC还是小细胞肺癌（SCLC）都有一些探索，1/2期临床研究主要集中在治疗阶段，而维持治疗阶段已经有多个3期临床研究正在进行中。
尼拉帕利凭借其独特的分子结构有着独特的药理学特性，将卵巢癌中的获益人群从BRCA阳性扩展到HRD阳性，并突破分子标志物限制，在所有人群中都有获益。目前对于无驱动基因突变的NSCLC患者治疗仍然存在一定挑战，正在进行的ZEAL-1L研究，是尼拉帕利联合帕博利珠单抗用于晚期/转移性非小细胞肺癌的一线维持治疗3期研究，PARP抑制剂联合免疫治疗能否在此类人群有所突破，我们期待此项研究结果的公布。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
