CD16A多态性与抗HER2单抗的临床疗效_

CSCO乳腺癌指南从2020年就提出“分层治疗”的理念。CSCO指南中的“分层”，是将HER2阳性的晚期乳腺癌患者，按照其对曲妥珠单抗的敏感程度进行分层。有研究表明人体NK细胞表面的Fcγ受体IIIA(也称为CD16A)存在基因多态性，与曲妥珠单抗所产生的ADCC效应相关，最终影响抗HER2治疗的疗效[1]。本文邀请宁夏医科大学总医院刘新兰教授，对CD16A多态性与抗HER2单抗疗效的影响进行讨论与展望。

曲妥珠单抗直接机制包括抑制信号转导、抗增殖活性、受体内化、受体脱落等，而间接机制则主要是ADCC[2]。Clyne’s等[3]，早在2000年发表的动物模型研究结果中就显示，抗HER2抗体对ADCC作用正常小鼠的移植瘤抑制率为96%，而对ADCC效应相关功能敲除小鼠(抗HER2抗体仅发挥抑制HER2信号通路作用)的移植瘤抑制率仅为29%，由此可见，ADCC效应在抗HER2抗体治疗中也起到关键的作用。

ADCC效应主要通过抗体的Fc段与NK细胞上的CD16A结合而介导细胞杀伤作用,所以CD16A与IgG抗体的Fc段亲和力将影响ADCC效应的强弱。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。NK细胞表面的CD16A第158位氨基酸有两种类型(V/F)，有流行病学研究表明不同地区拥有CD16A-158F等位基因型患者占比差异很小，约80％-90％[4-5]。V(缬氨酸)IgG1亲和力强，但F(苯丙氨酸)亲和力相对较弱[6]。临床前研究结果显示：相较于曲妥珠单抗，马吉妥昔单抗HER2受体结合能力不变，但Fc段CD16A-158F亲和力增加6.6倍，CD32B亲和力降低8.4倍，自然杀伤细胞(NK细胞)介导的ADCC效应更强[7]。

新辅助、辅助、晚期临床研究表明CD16A-158FF/FV基因型型患者接受曲妥珠单抗治疗的获益劣于CD16A-158VV基因型患者。

CHER-LOB早期HER2+乳腺癌新辅助治疗研究[8]，纳入121例患者，随机分为A组曲妥珠单抗+化疗，B组拉帕替尼+化疗，C组曲妥珠单抗+拉帕替尼+化疗，主要终点为pCR。对其中73例患者成功进行了基因分型，结果：C组V携带者pCR显著高于FF纯合子人群，67% vs 42%。在V携带者中，C组 pCR 67% 显著高于 B组 22% ，P=0.012 ，曲妥珠单抗治疗获益。FF纯合子中，C组pCR率42%低于B组50%，曲妥珠单抗治疗未获益。相较于FF纯合子，V携带者曲妥珠单抗治疗pCR率更高，获益更大。

2022年ASCO报道了一篇中国新辅助治疗患者的Fcγ多态性的回顾性研究，纳入109例接受术前曲妥珠单抗治疗满4疗程的乳腺癌患者，研究探索了FcγRIIA与FcγRIIIA的基因多态性对曲妥珠单抗在新辅助治疗的预测价值[9]。结果表明，FcγRIIIA多态性与曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者接受紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗的新辅助治疗中的DFS相关。蒽环类药物治疗可能可以改善FcγRIIIA-158 F/F人群的结局。

NSABP B31研究对术后淋巴结阳性HER2+乳腺癌进行辅助治疗[10]，纳入了2119例患者随机分为ACT和ACTH组，主要终点为DFS。对其中1251例患者成功进行了基因分型。结果，V携带者DFS率高于FF纯合子人群，V携带者中ACTH的DFS率显著高于ACT，说明V携带者在曲妥珠单抗治疗中获益。FF纯合子人群中ACTH DFS率高于ACT但未出现显著差异，FF纯合子人群在曲妥珠单抗治疗中未获益。相较于FF纯合子人群，V携带者曲妥珠单抗治疗获益更大。

Musolino等研究对54例经曲妥珠单抗+紫杉醇治疗的转移HER2阳性乳腺癌患者，进行基因多态性分析[11]。结果发现：相较于FF纯合子，V携带者疾病缓解率更高，PFS更长，其中VV纯合子患者，曲妥珠获益最大（p=0.0035）。

SOPHIA是一项III期、随机、开放标签的的临床研究，在536例HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展，头对头评估马吉妥昔单抗联合化疗（n=266） vs 曲妥珠单抗联合化疗（n=270）的疗效和安全性。马吉妥昔单抗联合化疗组 VS 曲妥珠单抗联合化疗组，基于研究者评估的ITT人群PFS为5.7 vs 4.4个月(HR, 0.73 [95% CI, 0.60-0.88]; P=0.001)，与曲妥珠单抗相比，马吉妥昔单抗组患者疾病进展或死亡风险降低27%。在携带CD16A158F等位基因的亚组中（约占所有患者的85％），马吉妥昔单抗相对获益增大，PFS延长了1.8月（6.9vs5.1），OS延长2.5月。SOPHIA临床试验的成功以及亚组分析中CD16A-158F等位基因的亚组的优异表现，证实了提高Fc段CD16A亲和力的单抗可增强ADCC效应，进一步改善单克隆抗体治疗肿瘤的优势。

未来对HER2阳性乳腺癌患者进行CD16A基因多态性检测，可能更精准的筛选出更适合使用曲妥珠单抗的人群，使得患者临床获益最大化。目前CD16A基因多态性检测作为曲妥珠单抗用药前的指导，仍在起始阶段，CD16A基因多态性与曲妥珠单抗疗效的相关性值得进一步研究。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。一项TBCRC发起的II期，随机对照研究（MARGOT）正在进行中，研究仅纳入CD16A中低亲和力受试者，比较马吉妥昔单抗联合帕妥珠单抗和紫杉醇 VS 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉醇在新辅助治疗的疗效[12]。在晚期研究中，一项II期，开放，单臂研究（MARGARTE）也在进行中，研究计划纳入41例CD16A中低亲和力受试者，评价马吉妥昔单抗联合图卡替尼和卡培他滨的疗效和安全性[13]。总之，CD16多态性检测预测曲妥珠单抗疗效的应用前景值得期待。相信CD16A基因多态性检测将会进一步精准寻找更适合马吉妥昔单抗治疗的人群，让更多患者获益最大化，为患者带来治疗新希望。