背景介绍
肺类癌，包括典型类癌（TC）与不典型类癌(AC)，是一种低级别的神经内分泌肿瘤（NETs），大约占据所有肺部肿瘤的1%-5%。相较于ALK-TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）中的飞速发展，ALK-TKI在肺类癌中的研究进展就慢得多。这是因为肺类癌的病例本身就相对少见,而伴有ALK基因突变的肺类癌在临床上就更是“凤毛麟角”，所以这就导致针对肺类癌的临床试验很难开展起来。当医生遇到这样不多见的临床案例，只能根据自己的临床经验及查阅相关文献报道，进行探索性的治疗。
本次案例报告分享了两例伴有EML4-ALK突变并接受ALK-TKI治疗的晚期肺类癌患者的治疗过程。
案例介绍
患者基本情况：案例1
患者女性，51岁已婚，2019年07月05日因“查体发现左肺占位”入院治疗。患者既往体健，否认“高血压病”、“糖尿病”病史、吸烟史，父亲因肺癌去世。
患者入院后，完善胸部+腹部+头部+骨影像学检查，提示：1.左肺门软组织肿块（图1A），考虑恶性肿瘤性病变并左肺门及纵膈淋巴结转移；2.脂肪肝；3.左侧颞叶斑片状异常强化，不除外转移灶（图1B）；4.未见典型骨转移性病变。
实验室检查提示：神经元特异性烯醇化酶(NSE)升高,胃泌素释放肽升高，细胞角蛋白19片段升高。
随后穿刺取活检，病理提示：神经内分泌肿瘤，结合免疫组化结果，考虑不典型类癌，分化较好的神经内分泌癌不能除外(图1C)；免疫组化染色示：抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。癌细胞呈CK7、TTF-1、Syn(图1D)、CgA(图1E)和CEA阳性，NapsinA、P40和P63阴性，热点区Ki-67index约40%(图1F)。
2019年07月6日基因检测报告示：EGFR、BRAF、KRAS、NRAS、PIK3CA、MET、TP53、RET、ROS1等均未发现与靶向药物相关的基因突变；ALK基因EML4-ALK基因融合，丰度25.61%。
临床诊断：左肺类癌Ⅳ期伴颅内转移
患者基本情况：案例2
患者女性，49岁已婚，2019年07月23日因“腹痛1月，加重1周”，入院治疗。患者高血压病史8年，输尿管结石20年，否认糖尿病史、吸烟史及家族史。
患者入院后，完善胸部+腹部+头部影像学检查+PET-CT，提示：1.右肺上叶斑片、结节及索条，占位病变可能（图2A）；2.胰腺多发结节，肝内多发结节，双肾多发乏血供结节；3.脑实质内多发结节影，考虑转移瘤(图2B)；4.右肺上叶软组织结节，代谢异常增高，考虑恶性病变；肝多发稍低密度结节、右侧肾上腺软组织小结节、子宫多发稍低密度结节、体部多发骨密度不均，代谢异常增高，考虑转移；脾脏多发异常高代谢灶，考虑转移；第4/5腰椎间盘水平右侧椎间孔软组织小结节，代谢异常增高，考虑转移可能性大(图2C)。
病理提示：细胞轻度异型(图2D)，免疫组化染色示该类细胞CK、CEA、EMA、TTF-1、CK7、Syn(图2E)和CgA(图2F)阳性，Vimentin、NapsinA、P63、P40、CD20和CD3阴性，Ki-67 index约30%( 图2G)，考虑非典型类癌可能性大。
基因检测报告示：EGFR、BRAF、KRAS、NRAS、PIK3CA、MET、TP53、RET、ROS1等均未发现与靶向药物相关的基因突变；ALK基因EML4-ALK基因融合，丰度5.23%。
临床诊断：右肺不典型类癌Ⅳ期伴多发转移
诊疗经过
案例1
明确驱动基因后，予以患者阿来替尼（600mg bid）口服治疗。服用阿来替尼2个月后，肺癌原发灶较未服药前明显缩小（图1G），且颅内转移灶完全消失（图1H）。服用阿来替尼6个月后，肺癌原发灶发生进展（图1I），随后抽取静脉血进行NGS测序，发现ALK p.I1171N错义突变并伴有BCL2-like11 (BIM)胚系多态性缺失，遂嘱患者改服色瑞替尼（450 qd）。服用色瑞替尼1个月后，复查CT显示病灶较阿来替尼耐药后明显缩小(图1J)。然而，患者不耐受450mg的剂量，表现出严重的胃肠道反应，遂将剂量调整至300mg。随后3个月病情依然没有进展，疗效评价为疾病稳定（SD）。然而在服用色瑞替尼后的第4个月，患者表现出逐渐恶化的神经系统症状（严重的意识障碍失忆、冷漠和情绪障碍）。头部MRI提示颅内有新发病灶。在多学科会诊后，抽取脑脊液及静脉血送检，排除副肿瘤综合征。此外，将脑脊液及血液送NGS检测，结果显示脑脊液中EML4-ALK突变丰度36.26%，并伴有KRAS扩增；而血液中仅检测到EML4-ALK突变丰度0.005%，考虑颅内进展。患者最终死亡。
案例2
确认驱动基因后，遂嘱患者口服阿来替尼（600mg bid）。服用阿来替尼9个月后，患者未表现出不耐受的情况，且肺癌原发灶及颅内转移灶明显减小（图2H-I）。直到案例分享，患者依然继续服用阿来替尼，且病情未有进展。
专家点评
肺癌在全球的发病率和死亡率都极高，严重威胁着人们的健康。虽然肺不典型类癌的预后要优于高级别神经内分泌肿瘤，比如大细胞癌和小细胞癌，但是作为恶性肿瘤的一种，一些晚期肺类癌预后情况仍不容乐观。目前对肺类癌分子生物学机制知之甚少，且针对晚期肺类癌的治疗策略尚有限。本次分享的病例对ALK-TKI表现出良好的反应，案例1中的患者在接受阿来替尼后PFS为6个月，这比ALEX研究中非小细胞肺癌患者的34.8 个月的中位PFS 短，但这是肺类癌的新探索。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。在患者表现出对阿来替尼耐药后，本案例进行了另一次NGS测序，揭示了ALK基因22号外显子p.I1171N错义突变以及BIM多态性缺失。阿来替尼治疗终止且更换为色瑞替尼继续治疗，病灶再次缩小。然而好景不长，4个月后，根据患者神经系统症状及脑部MRI和脑脊液与血液的NGS结果，脑转移已显著进展。为什么这位患者阿来替尼治疗有6个月的PFS并且表现出脑转移的快速进展，目前尚不得知。但根据既往研究报道，BIM多态性缺失可能导致EGFR阳性非小细胞肺癌患者对EGFR-TKI的耐药，同时还与多种TKI治疗疗效差相关，比如克唑替尼和伊马替尼。推测案例1中患者病情进展迅速可能与此有关。
在患者出现耐药后，改变治疗策略尤为重要。本案例中，案例1中的患者在对阿来替尼耐药后，进一步对血液ctDNA进行NGS检测。发现耐药靶点，更换治疗策略，进一步延长患者生存时间，表明ctDNA的检测对病情监测及治疗策略制定的重要性。但是对于哪种患者需要进行ctDNA检测及对ctDNA检测的时机只能依靠临床医生根据自身临床经验自行进行判断。
综上所述，伴有ALK突变的肺类癌在临床上极为少见，目前尚无针对伴有ALK突变的晚期肺类癌的标准治疗方式。根据我们的案例及既往文献报道，我们认为ALK-TKI可能是这类患者的有效治疗方式。必要的ctDNA检测也可以监测病情的变化，同时也为改变治疗策略提供了强有力的依据。
图一
图二
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
