BAP1是胸膜间皮瘤（PM）中最常见的基因改变，Louw等最近发表了一项回顾性研究，主要评估IHC BAP1缺失是否与PM患者铂+培美曲塞一线治疗生存改善相关。其结果表明，IHC BAP1状态可以预测PM患者一线铂+培美曲塞治疗后的生存，可能对BAP1状态不同的PM患者的治疗决定产生重大影响，与其他预后变量协同有助于更好的确定个体化的治疗方案。
研究背景
间皮瘤最常见的原因是吸入石棉，超过70%为PM，诊断后通常只能是姑息治疗，总生存（OS）不足12个月。近20年，铂+培美曲塞一直是PM的一线标准治疗，缓解率40%，延长生存2-3个月。最近，伊匹木单抗+纳武利尤单抗的联合免疫治疗获批PM一线治疗，较化疗可进一步改善OS，但对上皮样亚型作用较差，因此未来几年化疗仍可能继续在PM治疗中发挥作用。目前尚无具有临床意义的预测性标志物用于筛选患者，以更好的进行治疗选择。
BAP1是肿瘤抑制因子，正常间皮细胞表达，在PM中经常发生遗传、表观遗传和蛋白水平异常。BAP1在DNA修复以及其他可能影响铂+培美曲塞治疗反应的机制中发挥作用。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。IHC BAP1是确定BAP1状态的可靠方法，可发现双等位基因功能蛋白缺失。约60%PM存在BAP1缺失，不足5%PM的BAP1存在胚系突变，研究发现BAP1胚系突变PM的生存优于无胚系突变PM，获益于含铂治疗。目前少有研究评估IHC BAP1状态与铂+培美曲塞治疗的相关性。基于BAP1的生物学功能和BAP1胚系突变患者生存更长，我们假设PM肿瘤BAP1缺失可能预测铂+培美曲塞治疗后的生存。
研究方法
对丹麦奥尔堡的PM（n=114）进行组织微阵列BAP1染色，提取人口统计、临床和生存数据，排除手术病例。通过Cox回归和Kaplan-Meier方法，评估BAP1状态与OS的相关性。澳大利亚珀斯的独立队列验证结果（n=234）。
研究结果
丹麦和澳大利亚样本中，BAP1缺失率分别为62%和60.3%。经组织学亚型、一般状态、年龄、性别和治疗校正后的多变量分析显示，BAP1缺失是OS的独立预测因子（HR=2.49，p
图1 丹麦（左）和澳大利亚（右）队列根据BAP1 的Kaplan-Meier生存曲线
图2 Kaplan-Meier生存曲线比较BAP1表达并接受一线铂+培美曲塞治疗患者（红）和接受BSC患者（绿）（A）丹麦；（B）澳大利亚
讨论
目前尚未发现对PM患者初次化疗后生存具有预测作用的标志物。这项研究揭示并验证了铂+培美曲塞一线治疗的BAP1缺失患者OS增加超过8个月，而BAP1表达患者的中位OS与BSC患者相似，这说明所有PM肿瘤均应进行IHC BAP1检测，BAP1表达的PM患者化疗应谨慎。
自2003年以来，铂+培美曲塞一直是适合化疗PM患者的一线治疗，并可为少数患者提供手术机会。这项研究中二个队列分别有34%和41%患者因身体虚弱、个人偏好、并发症、晚期疾病等原因只接受了BSC。使用疗效预测标志物可以通过选择患者而避免过度治疗，间皮瘤亚型虽有预后作用，但预测化疗疗效作用差，既往也尝试了多种预测PM对铂+培美曲塞治疗反应的标志物，但均未纳入临床实践。
BAP1位于3p21，是PM中最常改变的基因。最近研究表明，3p21缺失或突变是PM的早期事件。BAP1编码的去泛素化酶，参与同源重组、DNA修复、细胞周期控制、染色质修饰和凋亡。BAP1缺失为化疗患者提供生存优势的确切机制尚不清楚，最合理的解释是DNA修复系统受损，无法修复铂诱导的DNA损伤，增加癌细胞对化疗药物的敏感性，导致细胞凋亡。铂治疗BRCA1/2缺陷乳腺和卵巢恶性肿瘤有类似发现。
目前缺少对标准治疗后的PM生存与IHC BAP1状态之间的关系的大规模评估。已有研究结果参差不一，多数研究认为经其他预后指标校正后，PM生存与IHC BAP1状态之间无显著相关性。这种不一致的结论可能源于多种因素，包括患者数量少、缺乏验证、患者异质性、研究规模、治疗以及对已知预后指标的调整或缺乏。这项研究发现，BAP1是非手术的铂+培美曲塞治疗的PM患者生存的预测标志物，与其他预后标志物（如年龄、性别、ECOG-PS和组织学亚型）无关，根据BAP1状态不同，患者生存差异超过8个月，具有临床意义。
作为首个评估BAP1状态与一线铂+培美曲塞治疗后生存之间关系的验证研究，其重要性还在于发现，与BSC患者比较，BAP1表达患者化疗相对缺乏疗效。化疗的BAP1表达患者的Kaplan-Meier曲线与BSC患者相似，表明BAP1表达患者铂+培美曲塞化疗获益很小（图2）。
由于预后和预测标志物之间的区别并不完全，这项研究对二个队列的BSC患者分别进行了亚组比较。结果发现，澳大利亚队列中BAP1缺失与BAP1表达患者的OS存在显著差异，丹麦队列中无显著差异。这种异质性可能是由于样本数较少所致，但再次反映了文献中BAP1预后作用的混杂性。
CheckMate 743研究显示，与一线铂+培美曲塞治疗相比，PM患者双重免疫治疗的OS获益更大，因此人们可能会质疑BAP1作为化疗疗效预测标志物的临床价值。尽管双重免疫治疗可能作为治疗标准，但上皮样PM免疫治疗的中位生存差异为2.2个月，而非上皮样PM为9.3个月。毫无疑问双重免疫治疗是非上皮样PM的最佳选择，可能的副作用和高昂成本促使临床医生可能会对上皮样PM进行化疗。丹麦最近只批准伊匹木单抗+纳武利尤单抗一线治疗非上皮样PM，因此铂+培美曲塞仍是多数无法手术PM的一线治疗。
根据这项研究结果，铂+培美曲塞治疗BAP1缺失上皮样PM很有吸引力，二个队列中，与BAP1表达上皮样PM相比，生存延长超过6个月，因此免疫治疗可作为BAP1缺失上皮样PM的二线治疗选择。
社评
携带BAP1基因致病性胚系突变个体易患多种恶性肿瘤，包括恶性间皮瘤，约10%恶性间皮瘤携带BAP1胚系突变，约60%肿瘤的细胞核中缺少BAP1表达。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。Louw等尝试通过IHC评估恶性胸膜间皮瘤双等位功能性BAP1蛋白缺失是否可以预测一线铂+培美曲塞化疗的生存获益，结果表明，与肿瘤BAP1表达患者相比，肿瘤BAP1缺失患者具有生存优势，对铂+培美曲塞化疗反应良好，表明评估体细胞BAP1状态可能对恶性胸膜间皮瘤的治疗选择具有预测作用。
然而需要注意的是，这是一项回顾性研究，患者数量较少，丹麦队列42例，澳大利亚队列108例，理想情况下，标志物假设需要大型随机对照研究进行前瞻性评估，而且不清楚有多少患者携带BAP1胚系突变，因为有研究表明BAP1胚系突变患者含铂化疗的总生存增加。
长期以来恶性胸膜间皮瘤患者一线铂+培美曲塞是标准治疗，CheckMate 743研究显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗的生存获益高于化疗，在肉瘤样型患者中尤其明显，就此改变了恶性间皮瘤的治疗格局。由于恶性间皮瘤的全身治疗选择极为有限，BAP1缺失预测化疗疗效的实践意义似是并不突出，但无论怎样，Louw等的研究表明，接受含铂化疗的BAP1缺失患者较BAP1表达患者生存更具优势，这对于患者而言仍是一个好消息。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
