化疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一，而中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性。中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染，甚至死亡风险直接相关，可导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低临床疗效。因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。继1991年全球首个短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）获FDA批准上市后，rhG-CSF用于肿瘤化疗后中性粒细胞减少症的防治也受到了国内外指南的推荐。随着研发人员不断的钻研求索，rhG-CSF也历经了升级迭代，长效rhG-CSF聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF），是第二代 rhG-CSF，由于使用频率更低（1次/化疗周期）而“后来者居上”，备受临床青睐。然而，既往的长效rhG-CSF由于“聚乙二醇化”，可能会降低与受体结合的亲和力。至此，第三代长效G-CSF应运而生， “长效”、“强效”两手抓，蓄势待发，为乳腺癌患者更长、更好生存保驾护航。
乳腺癌是女性常见的癌症，占整体女性恶性肿瘤的19.9%[1]。2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）报告指出，2020年乳腺癌正式取代肺癌，跻身全球第一大癌症，且中国新发病例高达 42 万例[2]。
尽管乳腺癌发病率高，但由于近 20 年来多学科诊疗手段的不断进步，新型药物的不断研发，规范治疗的持续开展，乳腺癌成为了治愈率最高、生存时间最长的恶性肿瘤之一[3]——截止目前，全球乳腺癌的5年生存率已高达 90%，远超其他癌种[4]；根据国家癌症中心数据显示，2015 年中国乳腺癌患者的 5 年生存率也超过了 83%，在过去 10 年间提高了7.3%[5]。乳腺癌已进入慢性疾病管理阶段[3]。在治愈率大幅提升的背景下，乳腺癌临床治疗的目标不仅是让患者能够生存，也是要高质量生存。这就意味着医师在接诊该类患者时，除诊治乳腺癌本身，同时也应重视乳腺癌治疗带来的不良反应。
化疗于乳腺癌举足轻重，但其所诱发中性粒细胞减少症亟待解决
近 50 年来，基于分子分型，乳腺癌的治疗发生了划时代的变化，乳腺癌治疗从局部的唯手术论向以手术治疗为主，辅以放疗、化疗、内分泌、靶向和免疫治疗等多种治疗结合的全身综合治疗的理念转变[6]。作为一种全身性疾病，乳腺癌在其发生的早期癌细胞就可能通过血液进行全身播散。手术虽然能起到去除病灶、减轻肿瘤负荷的作用，但是却无法清除血液中癌细胞，因此，手术的同时需有效去除血液及体液中的癌细胞才能对患者起到更好的疗效。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。根据大量病例的观察发现，化疗可明显改善乳腺癌患者的生存率，乳腺癌也是实体瘤中应用化疗最有效的肿瘤之一[7]—— 对于早期乳腺癌患者，化疗可以减少复发转移的风险；而对于晚期患者，化疗可以缓解病情，延长生存，提高生活质量[8]。化疗在乳腺癌整个综合治疗中占有重要地位，可用于新辅助治疗、术后常规辅助化疗及晚期乳腺癌的治疗性化疗[7]。然而，化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会对机体正常组织细胞造成损害，从而造成严重的药物不良反应，致使用药安全性和依从性降低。其中，中性粒细胞减少是化疗药物最常见血液学毒性，严重的中性粒细胞下降一方面会增加侵袭性感染的发生风险。中性粒细胞减少患者的感染通常进展迅速，由于在这种情况下患者不能产生强有力的炎症反应，可能仅表现为发热等非特异性表现，但严重者可导致脓毒综合征、感染性休克、甚至死亡等严重并发症，导致住院时间的延长、广谱抗生素的应用和治疗费用的增加。另一方面严重的中性粒细胞减少合并发热、感染常常会导致化学药物的减量或化疗延迟，最终影响抗肿瘤治疗疗效[9]。
立足指南：rhG-CSF是预防、治疗中性粒细胞减少症的有效药物
对此，《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019 年版)》[9]给出了解决方案，不仅建议医生正确评估化疗导致的中性粒细胞减少发生风险，早期识别粒细胞减少性发热，还提出对相应人群进行合理的预防和治疗（包括rhG-CSF、PEG-rhG-CSF的使用），以减少治疗并发症、提高整体疗效、降低死亡风险[9]。
图1 应用rhG-CSF能给患者带来更多获益[10]
而《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》也提出预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本，并强调rhG-CSF与PEG-rhG-CSF是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物[10]。
图2 恶性肿瘤患者预防中性粒细胞减少症发生的一级预防路径（引用自《CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021））》[10]
图3 恶性肿瘤患者预防中性粒细胞减少症发生的二级预防路径（引用自《CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》[10]
此外，据《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识（2020版）》，中性粒细胞减少同时也是同步放化疗期间最常见的血液学毒性，因此，同步放化疗期间也可考虑应用PEG-rhG-CSF[11]。
优势凸显：第三代长效G-CSF便捷、患者依从性高，可助力患者更好生存
rhG-CSF可通过不同机制调节中性粒细胞产生，还可直接作用于前体细胞，使其更易增殖分化为中性粒细胞。使用rhG -CSF 后，ANC曲线呈双峰形，第1峰是rhG -CSF促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果，第 2 峰是G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致（图 4）[12]。
图4 rhG -CSF 对中性粒细胞发育和分化的调节
1991年，美国FDA批准全球首个短效rhG-CSF非格司亭上市，用于中性粒细胞减少症。该药作为第一代rhG-CSF，临床有效，但由于半衰期较短，因此需要每天给药一次，注射频率高。2002年，注射频率更低的、非格司亭的长效剂型——培非格司亭正式获得FDA批准上市。
表1 部分rhG-CSF的药动学参数[12]
培非格司亭作为第二代rhG-CSF（长效rhG-CSF），是一种由聚乙二醇（PEG）和rhG-CSF结合形成的长效制剂，与第一代rhG-CSF相比，第二代rhG-CSF的血浆半衰期和药效持续时间更长，具有注射次数少、注射剂量小、患者依从性高等优点，可显著减少化疗患者注射次数和门诊就诊次数，降低患者感染的发生率[13]。但是，第二代rhG-CSF由于“聚乙二醇”化，与受体结合的亲和力可能有所降低，临床仍存在对长效、强效rhG-CSF的迫切需求。基于这个背景，“长效”、“强效”两手抓的第三代长效rhG-CSF艾贝格司亭α应运而生。艾贝格司亭α（F-627）是一种重组融合蛋白，含有两个rhG-CSF和IgG2 Fc片段，旨在利用rhG-CSF促进的中性粒细胞增殖和激活特性降低化疗诱导的中性粒细胞减少症。艾贝格司亭α是一种新型的非聚乙二醇化分子，与非格司亭和培非格司亭相比，艾贝格司亭α可能具有更强的G-CSF受体激活特性和更好的疗效[14]。艾贝格司亭α注射液还在多个III期关键性临床试验中达到了主要终点和次要终点，并充分展示了预设的临床有效性和安全性——一项纳入了来自5个国家的41个试验点的III期、多中心、随机对照研究显示，艾贝格司亭α（固定剂量20mg，每个化疗周期使用一次）在减少TC化疗后严重中性粒细胞减少症持续时间方面不亚于培非格司亭。且该药在研究期间耐受性良好，总体安全性与培非格司亭相当[14]。此外，为了对艾贝格司亭α用于预防乳腺癌患者化疗引起的中性粒细胞减少症的效果进行评估，邵志敏教授等人也在我国开展了一项多中心、开放标签、随机对照III期研究[15]。在该研究中，受试者在每个化疗周期的第1天接受表柔比星（100mg/m2）和环磷酰胺（600mg/m2）（EC治疗）化疗（化疗最多4个周期），受试者随机在每个化疗周期的第3天接受艾贝格司亭α 20mg皮下注射，或每天皮下注射非格司亭5μg/kg/d。主要研究终点是第1周期3级（ANC该研究发现，艾贝格司亭α组和非格司亭组第1周期3级或4级中性粒细胞减少症的平均持续时间（SD）分别为0.67（1.10）天和0.71（0.95）天，证明了艾贝格司亭α的非劣效性。第2～4个化疗周期的疗效结果与第1周期一致，然而，与非格司亭相比，艾贝格司亭α有降低3级、4级中性粒细胞减少症发病率和缩短病程的趋势。两组严重不良事件的发生率均较低（两组严重不良事件率分别为：艾贝格司亭α组5.0%、非格司亭6.7%），且严重不良事件均与研究药物无关。以上研究证实，艾贝格司亭α与一代原研短效rhG-CSF（非格司亭）、二代长效PEG-rhG-CSF（培非格司亭）相比，从有效性、安全性角度来看均非劣效。目前，该药已经在美国和欧盟递交上市申请，并受理用于治疗肿瘤治疗导致的中性粒细胞减少症。期待这种兼顾长效、强效的第三代rhG-CSF尽快上市，为化疗致中性粒细胞减少症的防治带来新的选择，助力乳腺癌患者获得更好长期生存。
小结
目前乳腺癌已进入慢病管理时代。随着乳腺癌患者生存期大幅延长，如何提高生存质量成为当前治疗目标，而治疗相关不良反应正是亟需重视的一环。化疗在乳腺癌的治疗中占有重要地位，但由其引起的中性粒细胞减少争常见，多个指南推荐rhG-CSF用于中性粒细胞减少的预防和治疗。rhG-CSF已成为治疗化疗所致中性粒细胞减少相关并发症的常用药物，可显著缩短病程及抗生素使用时间、患者住院时间，还可降低中性粒细胞减少相关并发症发生率和病死率。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。然而，rhG-CSF需要每日静脉注射或皮下注射，导致患者注射部位感染率增加，耐受性降低[13]。而PEG-rhG-CSF是一种由 PEG 和 rhG-CSF 结合形成的长效制剂，于 2002 年获得FDA批准上市。与 rhG-CSF 相比，PEG-rhG-CSF 的血浆半衰期和药效持续时间更长，可以一次使用。而第三代rhG-CSF艾贝格司亭α不仅兼顾了PEG-rhG-CSF的“长效性”，利于患者依从，且单次固定剂量20mg与每日给予5μ非格司亭同样安全、有效，目前艾贝格司亭α已蓄势待发，期待其为化疗引起的中性粒细胞减少症的管理书写全新篇章，为乳腺癌患者更长、更好生存保驾护航。
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