随着抗EGFR在结直肠癌（CRC）中的临床应用和研究探索愈发广泛，相关疗效预测标志物的探索将有助于临床医生筛选优势患者，进一步细化和精准化现有治疗策略。同时，耐药机制的探索，也有利于我们开发新的治疗策略。
本期C对话中，【肿瘤资讯】特别邀请到中国CRC领域优秀青年学者，来自空军军医大学西京消化病医院卢瑗瑗教授和江苏省人民医院孙婧教授，携手对话意大利比萨大学Chiara Cremolini教授，聚焦她们对于结直肠癌生物标志物的现阶段研究与观察，洞悉国内外不同视角下的结直肠癌生物标志物探索和结直肠癌原发灶和转移灶之间的免疫微环境差异，从分子机制到转化医学可能，畅谈至CRC治疗前景。
卢瑗瑗
医学博士，教授，博士生导师
空军军医大学西京消化病医院内科副主任肿瘤生物学国家重点实验室 PI国家自然科学基金优青获得者 美国Vanderbilt大学博士后CACA青年常务理事, CACA肿瘤标志专委会青委副主委中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组委员兼秘书CSCO肠癌专家委员会委员, CSCO青年专家委员会委员北京肿瘤防治学会 胃癌专委会 副主委长期从事消化系肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的基础和临床研究，在靶向治疗和免疫治疗方面积累了较多经验发表SCI文章60余篇，以第一/通讯作者在Nature Medicine、J Clin Invest、J Cell Biol、 Mol Cancer、Theranostics等期刊发表SCI论著30篇，参编专著8部（副主编1部）空军高层次科技人才，陕西省三秦学者，2020年肿瘤青年科学家奖获得者负责国家自然科学基金5项，科技部国家重点研发计划子课题负责人
孙婧
副主任医师，教授
江苏省人民医院肿瘤中心 副主任CSCO青年专家委员会常委CSCO肝癌专业委员会委员CACA国际医疗与交流分会委员中国医师协会结直肠肿瘤专委会青委江苏省医师协会结直肠癌专委会委员江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师协会 工作秘书江苏省“333”人才培养对象主持多项国家自然科学基金面上项目和青年项目
Chiara Cremolini
MD, PhD, Professor
Professor of Medical Oncology, Department of Translational Research and New Technologies in Medicine and Surgery, University of Pisa, ItalyShe is mainly committed to the clinical management of patients affected by gastrointestinal malignancies and is involved in clinical and translational research projects in the field of colorectal oncology. She actively contributes to clinical trials by the cooperative GONO group and, as a translational interest, she is especially involved in the identification of potential molecular predictors of benefit from systemic treatments. She has author and co-authored of 200 peer-reviewed publications regarding colorectal cancer and has received merit awards at different international meetings for her research activity.
抗EGFR原发和继发耐药机制与策略
抗EGFR疗法被批准用于RAS野生型CRC的治疗，BRAF突变是其原发耐药标志物，HER2和MET扩增突变也被发现与抗EGFR耐药相关。非突变机制的发现则为逆转抗EGFR疗法耐药带来了新的思路。
KRAS、NRAS、BRAF、PI3CA、EGFR突变被认为是西妥昔单抗耐药的主要突变机制。卢瑗瑗教授等研究发现一种长链非编码RNA（lncRNA）——MIR100HG，作为miRNA-host gene，其生成的miR-100和miR-125b，通过协同活化Wnt信号通路来介导肿瘤的西妥昔单抗耐药。其中，miR-100靶向DKK1和ZNRF3，miR-125b靶向 ZNRF3、RNF43、DKK3和APC2。其中，DKK1通过结合和内化Wnt共受体LRP5/6发挥作用；抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。ZNRF3和RNF43是两个密切相关的跨膜E3泛素连接酶，通过泛素化和降解Wnt受体Frizzled及其辅助受体LRP5/6来拮抗Wnt信号；APC2可以破坏 β-catenin ，在功能上与APC互补。Wnt抑制剂 ICG-001 在研究中显示出有效抑制西妥昔单抗耐药的作用。总体上，这项研究表明，抑制Wnt信号可以克服西妥昔单抗耐药模式，强调EGFR和Wnt信号之间相互作用的潜在临床相关性。
图1. 西妥昔单抗的耐药模型
抗EGFR治疗的原发和继发耐药机制极大限制了EGFR抑制剂的应用。卢瑗瑗等教授的研究为克服抗EGFR耐药提供了一个新的方向，即使用Wnt抑制剂逆转抗EGFR单抗耐药，虽然这一设想距临床实践距离尚远，但提供了一个新的治疗思路，即探索、发掘可靶向的激活通路，包括MET通路激活、和其他HER家族分子活化等。
目前抗EGFR单抗“再挑战”是临床上针对RAS/BRAF野生型CRC抗EGFR耐药的前沿策略之一，即对既往化疗联合抗EGFR单抗治疗获得客观缓解后出现获得性耐药，后续接受不含抗EGFR单抗的治疗，疾病进展后的RAS 野生型mCRC患者再次引入抗EGFR单抗治疗。CAVE研究探索了西妥昔单抗联合PD-L1单抗再挑战治疗的有效性和安全性，这一方案带来了11.6个月的中位总生存期（OS）和3.6个月的中位无进展生存期（PFS）且安全性表现可观。此外，CRICKET研究、CHRONOS研究同样支持抗EGFR再挑战的临床有效性并强调了液体活检在抗EGFR再挑战中的积极意义。
进一步结合卢瑗瑗教授的研究可以发现，在精准医学背景下，深度了解抗EGFR治疗耐药的机制不仅能帮助临床更为准确地筛选出抗EGFR治疗的优势人群，还可能为不同分子特征人群制个体化逆转耐药策略提供依据。我们也期待未来抗EGFR再挑战的Ⅲ期研究结果的出炉进一步支撑这一临床实践。此外，也期待针对抗EGFR耐药的机制研究再出突破性成果，从转化医学到临床实践，改变抗EGFR耐药患者的临床结局。
原发性结直肠癌和肝转移灶免疫微环境差异的启示
肝转移是结直肠癌患者免疫治疗差的主要原因。深入了解原发灶和转移灶之间的差异有望为肿瘤精准治疗提供新的思路，为新的治疗策略提供依据。
肝转移是结直肠癌最常见的转移部位，结直肠癌肝转移是CRC患者的主要死亡原因。对于不可切除肝转移结直肠癌，免疫治疗成为探索热点，但现在的临床实践中面临着免疫治疗反应有限的难题。例如，REGONIVO研究发现，瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗微卫星稳定（MSS）CRC的客观缓解率（ORR）达33%，但在肝转移灶中缓解率为0。临床科学家们认为，肝脏的免疫抑制环境可能是免疫治疗疗效弱的原因。
在肿瘤微环境中，CD8被认为是起杀伤肿瘤细胞作用的T细胞主要标志物。Foxp3是调节性T细胞的重要标志，大量Treg细胞浸润与临床预后不良有关。肿瘤相关巨噬细胞可以分为具有抗肿瘤活性的M1型和对抗肿瘤免疫反应具有抑制作用的M2型。CD68是泛巨噬细胞的标志物，CD163是M2型巨噬细胞的关键标记物，且与预后显著相关。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。在肿瘤微环境的调控下，M1和M2型之间可以相互转化。在研究中，卢瑗瑗教授等基于多个生物标志物从多角度评估了原发性结直肠癌和肝转移的整体肿瘤微环境，以了解肿瘤微环境之间的差异。
研究发现，结直肠癌原发灶与相应肝转移灶的肿瘤相关巨噬细胞在细胞分型上的空间分布有明显差异，其中CD68- CD163+型的M2型巨噬细胞在肝转移灶中占主要比例，这类巨噬细胞可能在肝转移微环境的免疫抑制中发挥关键作用。这提示，未来特异性靶向和调节巨噬细胞表型转换可能解决肝转移灶的免疫抑制问题，成为免疫治疗的突破点。
论实践：局晚期直肠癌“去放疗”与CRC后线西妥昔单抗再挑战
新辅助治疗模式的探索为局晚期直肠癌“去放疗”提供可能，而晚期患者重启抗EGFR单抗治疗则进一步为患者带来了生存获益。
小结：从转化到临床，道阻且长，行则将至
本期C对话中，专家们基于临床实践与研究探索，从结直肠癌原发性和继发的抗EGFR耐药，谈及对免疫治疗反应不佳的肝转移结直肠癌，从分子机制层面出发，剖析具有可能性的解决方案，为临床实践和未来的转化医学研究开展启发了新的思路，虽然距临床实践尚远，但道阻且长，行则将至。不难发现，结直肠癌的精准治疗未来存在诸多可能。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
