KRAS曾被视为不可成药的治疗靶点，近年来海外一些临床研究对于KRAS的靶向治疗得到积极结果，但药物在国内的可及可能还需一段时间。安罗替尼作为国内自主研发的多靶点抗血管生成靶向药物，在驱动基因阴性或少见驱动基因阳性的非小细胞肺癌中已进行了积极的临床探索，并在CSCO指南中得到针对驱动基因阴性晚期患者的三线治疗推荐[1]。本期玉林市第一人民医院梁雷锋教授分享一例IIIA期肺腺癌伴肺门淋巴结转移KRAS突变患者，该患者因化疗不良反应后口服安罗替尼，联合免疫治疗治疗近4年，目前仍然保持较好生活质量，无明显不良反应。
梁雷锋
肿瘤学博士, 副主任医师
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青年委员会常委广西临床肿瘤学会支持与康复专委会常委广西放疗专科联盟食管癌专委会常委兼秘书广西放疗专科联盟肺癌专委会常委广西医学会放射肿瘤学分会青年委员会委员主持国家自然科学基金项目一项，以第一/通讯作者发表SCI 论文4篇，其中一篇为中科院一区
病例介绍
病史简介
患者，男，57岁，2018-5-4因“间断发热伴咳嗽20余天”首次入院。病理检测：（右上叶后段）活检组织：腺癌。临床诊断为右肺肿瘤T3N1M0 IIIA期（右肺腺癌并肺门、肺门淋巴结转移）；KRAS突变。
2018-05-05 基线状态患者胸部CT
治疗历程
化疗：2018-5-18行AP化疗2周期，疗效评估SD。后更换为替吉奥 60mg bid d1-14 + 顺铂 75 mg/m2 + 重组人血管内皮抑制素 30mg d1-7 化疗2周期，第二周期化疗后出现肺部感染，予抗感染治疗后好转出院。后因患者主观因素停止化疗。
2018-06-29 疗效评估：SD
安罗替尼：与患者充分沟通后改予口服安罗替尼。2018-9-20开始胸部放疗，疗效评估：PR。后维持口服安罗替尼，病情稳定。
2018-10-15 疗效评估：PR
安罗替尼+免疫治疗：2019-4-15复查，CT示右肺上叶肿块较前增大，考虑疾病进展。2019-4起予以安罗替尼 12mg + 特瑞普利单抗 240mg 治疗，维持治疗2年。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。2021-4复查，CT示病灶较前稍增大，2021-4-25予培美曲塞化疗，不良反应为反复恶心、呕吐、体重下降约10kg。
2019-4-19 复查胸部CT示病灶增大及新发
2021-7复查，CT示肺部病灶较前增大，疗效评估：PD。2021-7-29、2021-8-20、2021-9-9、2021-9-30予以卡瑞利珠单抗 200mg d1免疫治疗，并继续予以安罗替尼靶向治疗。期间出现皮肤毛细血管增生综合征，无呼吸困难、胸痛、发热、畏寒、恶心、呕吐等不适，自行停用卡瑞利珠单抗。2021-12-23起再次予以卡瑞利珠单抗+安罗替尼。2022-2-23复查，CT示肺部病灶较前稍增大，因患者主观意愿拒绝卡瑞利珠单抗治疗，继续安罗替尼口服治疗。2022-3-24复查，CT示病情稳定。2022-4-14、2022-5-5、2022-5-26、2022-6-16、2022-7-7予卡瑞利珠单抗 200mg d1 免疫治疗，口服安罗替尼10mg 靶向治疗，出院后患者自述手脚不自觉颤抖，无其他明显不适。2022-10-21复查，CT较前改变不大，疗效评估SD。2022-10-21予以卡瑞利珠单抗 200mg d1免疫治疗，口服安罗替尼10mg靶向治疗。2022-11-11复查，继续予以原方案治疗。
2022-10-21 疗效评估：SD
专家点评
该患者为一例IIIA期肺腺癌患者，伴肺门淋巴结转移。IIIA期肺腺癌是一组高度异质性疾病，治疗中应首先评估是否可R0切除，该患者伴随肺门淋巴结转移，考虑难以R0切除，应首选根治性同步放化疗，化疗方案可选含铂双药方案，如本病例中医师选择的AP方案，但患者无法耐受化疗且强烈反对化疗，考虑其KRAS突变靶向治疗药物暂不可及，按指南应按照IV期驱动基因阴性肺腺癌治疗。口服安罗替尼后约半年疾病进展，联合免疫治疗后虽病灶稍有增大，但整体维持稳定，且患者未出现严重不良反应。对于驱动基因阴性的晚期肺癌，抗血管生成治疗与免疫治疗的单药或联合使用是近年来得到普遍应用的治疗思路。其中，抗血管生成药物的主要作用靶点为VEGF和VEGFR等。安罗替尼作为国内自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于VEGFR、PDGFR、FGFR等多靶点，有效抑制肿瘤血管生长，起到抗肿瘤治疗作用。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。在临床研究ALTER0302、ALTER0303等研究中，安罗替尼后线治疗晚期肺癌患者可显著延长患者的PFS与OS，于2018年5月获批适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，随后得到CSCO权威指南的推荐，在临床实践中，也在包括非小细胞肺癌在内的多瘤种中得到广泛应用。为达到更好治疗效果，安罗替尼常与免疫检查点抑制剂（如本病例中联合使用的卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗等）联合使用，通过抗血管生成治疗改善肿瘤的免疫微环境，从而达到协同增效作用。在与信迪利单抗联合一线治疗晚期NSCLC患者的Ib期研究中[2]，联合治疗的ORR可达72.7%，mPFS达到15个月。在另一项与免疫治疗联合的临床研究中，安罗替尼+免疫治疗对比单纯免疫治疗，不仅显著延长了患者的mPFS达6.9个月，更显著取得了10倍的ORR（30.9% vs. 3.0%）。在随机、多中心临床研究NCT03866980中[3]，安罗替尼与派安普利单抗联合一线治疗非鳞状NSCLC，不仅取得了优异的疗效，ORR达57.1%，还展示出优秀的安全性。目前，在推行Chemo-free治疗模式的当下，安罗替尼作为小分子多靶点抗血管生成药物，有望与免疫联合协同增效，进一步扩大有效人群范围。该患者治疗依从性不高，相比较大分子抗血管生成单克隆抗体，安罗替尼以口服方式使用，患者接受治疗更方便，且目前安罗替尼已经进入医保目录，用药可及性大大提高，患者用药经济负担减少。治疗中患者曾多次因个人意愿、不良反应等原因中断化疗或免疫治疗，但从未中断口服安罗替尼，提示其具有良好的患者依从性，更适合长期服药，患者亦在长期服药中保持疾病稳定接近4年，目前持续接受治疗并获益中。
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