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2024年美国胸科学会年会（ATS）已于2024年5月17日至22日在美国圣地亚哥举行。间质性肺疾病（ILD），是一大类累及肺间质、肺泡和/或细支气管的肺部弥漫性疾病总称，特发性肺纤维化（IPF）是其中最具代表性的纤维化性ILD，如果不及时治疗，平均预期寿命只有3-5年[1-2]。然而，除了IPF以外，临床上仍有相当一部分其他类型的ILD出现与IPF类似的疾病进展，表现为进行性的呼吸道症状恶化、肺功能下降和早期死亡，称为进展性肺纤维化（PPF）[3-4]，预后不良，目前对于PPF的研究俨然已成为大会热点。本文特邀山东大学齐鲁医院马德东教授围绕PPF患者的临床现状、PPF的识别与治疗三个方面，节选本次ATS大会中精彩内容与您分享。
PPF患者的临床现状
ILD伴PPF是一个挑战，目前对于这个群体的疾病负担，诊断时患者疾病特征的了解有限。在2022年4月至10月期间，一项针对5个欧洲国家（法国、德国、意大利、西班牙、英国）的265名肺科医生和风湿科医生以及内科医生（法国）的横断面调查，报告了1335名患者的数据，旨在描述欧洲真实世界中PPF患者的诊断和转诊模式和疾病负担[5]。
结果发现：17.4%的患者在ILD诊断前被误诊，其中39.2%的患者被误诊为慢性阻塞性肺疾病。从首次ILD症状到首次HCP就诊之间的平均延迟为7.8个月。从首次HCP就诊到ILD诊断之间还有7.7个月的平均延迟[5]。医生报告的中度ILD患者（47.7%）多于轻度ILD（42.3%）或重度ILD（10.0%) （图1）[6]。
图1. 在调查日期，医生报告的ILD严重程度备注：iNSIP：特发性非特异性间质性肺炎；fHP：纤维化性过敏性肺炎；uILD：未分类的间质性肺疾病；SSc-ILD：系统硬化症相关间质性肺疾病；RA-ILD：类风湿关节炎相关间质性肺疾病；PM/DM-ILD：多发性肌炎/皮肌炎相关间质性肺疾病；SS-ILD：干燥综合征相关间质性肺疾病
在调查日期前的12个月内，19.5%的患者（16.6%为中度进展，2.9%为重度进展）报告了疾病进展，其依据是症状加重（27.3%）或肺功能下降[用力肺活量（FVC），肺一氧化碳弥散功能（DLco）；25.8%]。不同类型ILD的进展原因各不相同，无法分类的ILD大多是由于症状加重（30.4%）或肺部纤维化增加（19.6%），而类风湿关节炎相关的ILD大多是由于肺功能下降（29.2%）或症状加重（25.0%）[6]。
此外，来自日本的关于识别原发性干燥综合征相关间质性肺疾病（pSjS-ILD）疾病进展的研究发现，大约一半的pSjS-ILD患者符合PPF标准，但四分之一的此类病例未被识别[7]。另一项了解PPF在多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）相关ILD（PM/DM-ILD）中的患病率的研究发现，随访3年，43%的患者符合PPF标准。且PPF在PM/DM-ILD患者的临床过程中经常观察到，并与预后不良相关（图2）[8]。
图2. PM/DM-ILD患者中发生PPF组和未发生PPF组的生存率如何预测、识别和监测PPF
关于如何预测、识别和监测疾病进展，为了寻求呼吸科医生的共识，一项采用改良德尔菲法的研究分别从识别ILD疾病进展，计算机断层扫描（CT）预测、识别和监测ILD疾病进展两个方向展开调查。首先由具有专业知识的专家小组拟定预测、识别和监测ILD疾病进展的声明，然后向405名执业呼吸内科医生发送调查问卷，要求他们在二元量表或7分Likert量表[-3（强烈反对）至3（强烈同意）]上表明他们与拟定声明的一致性水平。
调查于2022年3月至2023年7月完成，207名医生完成了调查1, 131名医生完成了调查2, 94名医生完成了调查3。受访者认为FVC下降是确定ILD进展的最重要因素，其次是DLco下降和HRCT上纤维化增加。关于如何确定ILD疾病进展达成以下共识：1.在没有其他解释的情况下，HRCT上的进展 (在约定的时间范围内)足以确定肺纤维化的进展；2.如果使用CT来确定有临床意义的进展，则应逐例判断变化是否令人信服；3. 在没有其他解释的情况下，FVC较基线下降≥10%就足以确定肺纤维化的进展；4.在约定的时间范围内，多个指标的小幅下降表明疾病进展；5. 当考虑用单个指标下降确定进展时，需要一段时间的下降趋势来确认，而非单个时间点的下降（图3）。这些共识反映了真实的临床情况，并得到了广大临床医生的支持[9]。
图3. 确定ILD疾病进展的共识声明关于使用CT预测和监测疾病进展达成以下共识：1.CT上的疾病范围、CT上的纤维化表型和CT上常见的间质性肺炎（UIP）表型是ILD进展的危险因素；2. 对于CT上可能UIP表型的患者或CT上有蜂窝样改变的患者，不应仅出于预后原因去做活检寻找UIP表型；3.HRCT显示纤维化增加对监测ILD进展很重要（图4)。在特定的时间段内，HRCT上定义疾病进展的纤维化增加的百分比没有达成共识[10]。
图4.使用CT预测和监测ILD进展的共识声明PPF的抗纤维化治疗进展
尼达尼布的临床前及真实世界研究新进展
有关尼达尼布治疗PPF作用机制的一项临床前研究以重磅摘要的形式发布在今年ATS大会上，caveolin 2（cav2）缺失小鼠表型显示肺部形态学和生化改变，提示PPF。cav2（一种存在于所有肺细胞类型中的膜蛋白）的缺乏与纤维化肺的特征和功能改变有关。利用该模型，研究了尼达尼布长期治疗对cav2缺失小鼠纤维化组成的影响。研究表明：Cav2在PPF的发展中很重要，尼达尼布通过减少ECM沉积和提高运动耐受性来减弱这一过程（图5）[11]。
图5. 未接受、接受尼达尼布治疗的cav2缺失小鼠和野生型（WT）小鼠的ECM沉积情况备注：本研究共使用了196只 cav2 缺失和96只野生型 (WT) 小鼠，雄性和雌性数量相等。在cav2缺失小鼠中，98只接受了 60 mg/kg/天尼达尼布治疗 (T)，98只未接受治疗 (U)
此外，有关尼达尼布治疗PPF的真实世界数据日益增多，既往INBUILD试验结果已经表明，尼达尼布显著减缓了PPF患者的FVC的年下降速度，并且咳嗽和呼吸困难评分从基线到52周的变化差异在统计学上显著有利于尼达尼布。来自德国的一项前瞻性、单臂、非干预性INREAL研究（NCT04702893）旨在进一步调查真实世界PPF患者群体中FVC的变化与咳嗽或呼吸困难评分的变化之间是否存在相关性[12]。
总共纳入102例患者，目前有43例患者完成了52周的随访，截至2024年4月的描述性中期分析结果显示：与基线相比，尼达尼布治疗52周后的FVC平均值的绝对变化为-80.4±474.2mL（n=43），DLco占预计值%的平均变化为-3.6±15.2%(n=36)（图6），支持临床试验中关于尼达尼布治疗期间PPF患者病程的发现，观察到的肺功能变化幅度与基于INBUILD试验的假设相符。
图6. 与INBUILD试验相比，INREAL研究中肺功能从基线到第52周的变化与基线相比，尼达尼布治疗52周后， L-PF呼吸困难和L-PF咳嗽症状的平均损害评分变化分别为6.3±18.9分 (n=43)和0.4±23.0分 (n=43)（图7）。
图7.与INBUILD试验相比，INREAL研究中L-PF 症状评分和总分从基线到第 52 周的变化Nerandomilast的临床前及临床研究新进展
目前治疗IPF的抗纤维化疗法（尼达尼布和吡非尼酮）可减缓但不能预防或阻止肺功能的下降。Nerandomilast(BI 1015550)是一种口服的PDE4B抑制剂，正在研究用于治疗IPF和PPF。在一项随机II期试验中，Nerandomilast在12周内阻止了IPF患者的肺功能下降（不受背景抗纤维化药物的影响）[13]。
关于Nerandomilast作用于肺纤维化的机制一直备受关注，血管功能障碍在肺纤维化发病机制中的作用直到最近才被认为是导致疾病进展的一个重要因素。肺纤维化的病理特征有几个方面，如血管通透性增加、凝血功能增强、免疫细胞浸润增加和内皮特化丧失。最新的一项临床前研究在机制层面证实了Nerandomilast可改善体内及体外肺纤维化中的血管功能障碍[14]：Nerandomilast通过增加VASP磷酸化，可将受损内皮细胞的屏障完整性提高41%（图8A）。此外，通过抑制VCAM-1和E-选择素，Nerandomilast还能减少免疫细胞对受损内皮的浸润达63%（图8B）。在博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠模型中的NGS数据证实了Nerandomilast治疗对体内血管功能障碍标志物的有益作用。
图8. （A）使用或不使用nerandomilast抑制 IPF-RC 培养的HPMEC的通透性对比图 ；(B) 使用或不使用nerandomilast抑制IPF-RC培养的HPMEC中单核细胞的粘附对比图
备注：IPF-RC，IPF相关细胞因子；HPMEC，人肺微血管内皮细胞
目前，一项名为FIBRONEER™-IPF (NCT05321069) 的III期试验正在研究 Nerandomilast在IPF患者中的疗效和安全性，其姊妹试验(FIBRONEER™-ILD)正在PPF患者中进行。目前FIBRONEER™-IPF的招募工作已经完成[13]。共计1177名患者以1:1:1的比例随机接受Nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂一天两次治疗至少52周。大多数患者是白人或亚洲人。FIBRONEER™-IPF试验入组患者的特征在IPF人群中具有代表性（表1），并且与其他III期试验一致，未来将为FIBRONEER™-ILD研究的开展提供进一步指导。
表1. 接受/未接受背景抗纤维化治疗患者的基线特征
结语
综上所述，不同ILD中PPF发生率存在异质性，预后不良。目前识别ILD中伴有PPF的患者存在挑战，临床上容易误诊，且诊断延迟，关于PPF的识别标准有待完善。抗纤维化药物尼达尼布和新药Nerandomilast目前不论是在临床前还是临床研究中均证实了治疗PPF的有益作用。
参考文献
[1].于娜,等.中国现代医学杂志,2023,33(14)1-8.
[2].Alsomali H, et al.Pulm Ther. 2023 Jun;9(2):177-193.
[3].Cottin V, et al.Front Med (Lausanne). 2022 Feb 1;9799912.
[4].Podolanczuk AJ, et al. Eur Respir J. 2023 Apr 20;61(4):2200957.
[5].2024 ATS：Patient Journey, Disease Burden and Treatment Paradigms in Patients With Interstitial Lung Disease With Progressive Pulmonary Fibrosis in Europe: A Cross-sectional Survey
[6].2024 ATS：Characteristics Of Patients With Interstitial Lung Disease With Progressive Pulmonary Fibrosis In Europe: A Cross-sectional Survey
[7].2024 ATS：Challenges in Detecting Progressive Pulmonary Fibrosis in Patients With Primary Sjögren's Syndrome-associated Interstitial Lung Disease
[8].2024 ATS：Prevalence and Clinical Significance of Pulmonary Progressive Fibrosis in Myositis-associated Interstitial Lung Disease
[9].2024 ATS：How should patients with progressive pulmonary fibrosis be identified? Consensus findings from a modified Delphi study
[10].2024 ATS：Using Imaging to Predict, Identify, and Monitor Progression of Interstitial Lung Disease: Consensus Findings From a Modified Delphi Study
[11].2024 ATS：The Effect of Nintedanib on the cav2-null Mouse Model of Pulmonary Fibrosis
[12].2024 ATS：The INREAL Study: A Real-World Evaluation of Nintedanib for Changes in Dyspnea and Cough in Chronic PF-ILD Patients
[13].2024 ATS：Baseline characteristics of patients enrolled in FIBRONEER™-IPF, a Phase III randomised placebo-controlled trial of the preferential PDE4B inhibitor BI 1015550 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis
[14].2024 ATS：Staying in the flow: PDE4B inhibitor BI 1015550 improves features of vascular dysfunction in lung fibrosis in vitro and in vivo.
专家简介
马德东 教授
主任医师 山东大学 内科学、护理学 博士生导师
山东省工业技术研究院 呼吸治疗协同创新中心 主任
中国医师协会呼吸分会优秀中青年医师
第三届中青年呼吸学者精英榜临床创新奖获得者
国家健康科普专家库第一批成员
中华医学会呼吸分会睡眠学组委员
中华预防医学会呼吸专委会委员
中国医学装备协会呼吸专委会常委
《生物医学工程研究》杂志 常务副主编
山东生物医学工程学会医疗数字孪生专委会主任委员
中国康复医学会呼吸专委会委员
中国医师协会睡眠医学专业委员会委员
致力于呼吸危重症诊疗，筹建了山东大学呼吸监测与支持研究所，开发设计了多种呼吸支持设备获授权发明专利并转化生产；诊断并救治成功国际首例原发性中枢性肺泡低通气合并庞贝患者；参与四项国家标准制定，主持团体标准多项。
山东省重大创新工程项目负责人，科技部重大专项子课题负责人
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