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肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因，而非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约为85%[1]。对于携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现改变了其治疗格局。研究显示，约2/3新诊断肺癌患者为65岁以上老人，考虑到部分地区的老龄化趋势，该比例预计还会增加[2]。而对于老年EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者使用EGFR-TKI治疗的疗效和安全性，已有相关研究展开了探索，本文以2021年发表于《Cancer Manag Res》的一项日本前瞻性临床研究为例进行解读。
研究设计
该研究[3]为前瞻性临床研究，旨在评估奥希替尼一线治疗老年（年龄≥75岁）EGFRm（19del/21L858R）晚期NSCLC患者的疗效及安全性。其研究终点包括：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、治疗失败时间（TTF）和安全性。
2018年8月至2021年1月，共43名患者入组该研究。患者年龄区间为75~90岁，中位年龄79岁，女性患者占比65%，PS评分良好（0或1分）患者占比77%，9例患者（21%）基线存在脑转移。43例患者均为肺腺癌，其中24例患者（56%）为外显子19缺失（19del），19例患者（44%）为21L858R突变。
入组患者每日口服奥希替尼80mg进行治疗，直至疾病出现进展或发生不可耐受的不良事件（AE）。
研究结果：有效性
截止2021年7月，21例患者仍在接受奥希替尼治疗，患者中位随访期为17.2个月。研究结果如下：
中位PFS：
43例患者中位PFS为22.1个月。
PS良好组和PS不良组的中位PFS分别为24.5个月、10.5个月，P=0.068。
无脑转移患者和合并脑转移患者的中位PFS分别为24.5个月、13.7个月，P=0.14。
外显子19缺失患者和L858R突变患者的中位PFS分别为24.5个月、22.1个月，P=0.94。
TTF：
43例患者中位TTF为14.6个月。
PS良好组、PS不良组中位TTF分别为15.2个月、5.8个月，P=0.063。
无脑转移患者和合并脑转移患者的中位TTF分别为15.0个月、10.0个月，P=0.17。
外显子19缺失与L858R突变患者的中位TTF分别为13.7个月、15.0个月，P=0.70。
ORR：
ORR为60.5%。
PS良好组、PS不良组ORR分别为66.7%、40.0%，P=0.17。
研究结果：安全性
43例患者无治疗相关死亡发生，最常见的AE为痤疮（18例，无患者≥3级）、腹泻（14例，无患者≥3级）、甲沟炎（12例，无患者≥3级）。
讨论
本研究结果显示，在EGFRm（19del/21L858R）的老年NSCLC患者群体中，一线使用奥希替尼的ORR为60.5%，中位PFS为22.1个月，该结果和FLAURA研究日本亚组的分析结果[4]基本一致，表明老年EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者接受奥希替尼可实现临床获益。同时，本研究脑转移亚组数据显示，不论患者基线是否合并脑转移，其PFS和TTF均无显著差异，且基线合并脑转移的患者在奥希替尼治疗期间脑部病灶未出现进展，这进一步验证了奥希替尼出色的颅内疗效。在安全性方面，老年患者接受奥希替尼治疗的整体耐受性良好。
阿美替尼是另一个三代EGFR-TKI。在2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO ASIA）上，阿美替尼一线治疗EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者的真实世界研究[5]公布了结果。该研究共纳入66例接受阿美替尼一线治疗的IIA-IVB期EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者，其中35例患者年龄≥65岁，主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、OS、疾病控制率（DCR）和安全性。亚组分析显示，老年亚组（≥65岁）和年轻亚组（＜65岁）ORR和DCR无显著差异（71.4%vs77.4%、97.1%vs96.8%，P＞0.05）。在安全性方面，两组患者AEs的发生率分别为45.7%和58.1%，无统计学差异(P＞0.05)。该结果表明老年EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者接受阿美替尼一线治疗的疗效和安全性与年轻患者基本一致。
也有研究针对一代EGFR-TKI治疗老年患者的疗效和安全性进行了探索。日本的一项回顾性研究[6]分析了55名年龄≥75岁的EGFRm（19del/21L858R）老年NSCLC患者一线接受吉非替尼治疗的疗效和安全性。该研究中位随访时间16个月，结果显示，55例患者的ORR和DCR分别为72.7%、92.7%，中位PFS为13.8个月。安全性分析显示，治疗期间最常见的不良反应为皮肤毒性，41.8%的患者出现了皮疹，此外，20%的患者出现了天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高，其中7.3%的患者升高水平达到了3级及以上，通过暂时使用吉非替尼或隔日给药后，患者3级及以上AE得到改善。
总结
对于年龄≥75岁、EGFRm（19del/21L858R）的晚期NSCLC患者，一线奥希替尼是有效且安全性良好的治疗选择。
参考文献
[1]Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380–2388.
[2]Barta JA, Zinner RG, Unger M. Lung cancer in the older patient. Clin Geriatr Med. 2017;33:563–577.
[3]Igawa S, Kasajima M, Ono T, et al. A Prospective Observational Study of Osimertinib for Chemo-Naive Elderly Patients with EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Manag Res. 2021 Nov 20;13:8695-8705.
[4]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113–125.
[5]2022 ESMO ASIA. 371P
[6]Tateishi K, Ichiyama T, Hirai K, et al. Clinical outcomes in elderly patients administered gefitinib as first-line treatment in epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: retrospective analysis in a Nagano Lung Cancer Research Group study. Med Oncol. 2013 Mar;30(1):450.
审批编号CN-137471 过期日期2024-9-19
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