近日，Provention Bio发布公告称，FDA已经批准其CD3单抗Teplizumab上市，用于延缓或预防成人及8岁以上人群的临床1型糖尿病，这可谓是糖尿病治疗里程碑事件之一。
然而，Teplizumab从研发到上市，经历了24年的风雨飘摇。
24年死磕研发！如今成为全球首款延缓1型糖尿病药物，Teplizumab如何成功？
24年“死磕”研发
Teplizumab最早可追溯到1998年，是由芝加哥大学开发的一种人源化抗CD3单克隆抗体（mAb），然后由MacroGenics公司进一步开发。
2007年，礼来公司从MacroGenics公司获得了该药物的许可。但是在一项针对1型糖尿病（T1D）的III期临床试验中，试验未能达到主要终点。
随后，该药物被Provention生物公司收购，该公司根据原始试验的子集分析重新启动了开发。
一项针对Teplizumab的糖尿病预防关键的随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照的试验（TN-10研究）显示，Teplizumab可以推迟I型糖尿病的进展。
在该项研究中，76名2期1型糖尿病患者接受了Tzield的安全性和疗效评估。在试验中，患者随机接受Tzield或安慰剂，每天一次，通过静脉输注，为期14天。衡量疗效的主要标准，是从随机入组到诊断为3期1型糖尿病的时间。
试验结果显示，在51个月的中位随访中，接受Tzield的44名患者中有45%后来被诊断为3期1型糖尿病，而接受安慰剂的32名患者中有72%被诊断为3期糖尿病。
接受Tzield的病人从随机到诊断为3期1型糖尿病的中位时间是50个月，接受安慰剂的病人是25个月。这代表着3期1型糖尿病的发展在统计学上有明显的延迟。
图1 单一疗程的Teplizumab治疗推迟了患T1D的时间图片来源：参考文献3
此外，与安慰剂相比，Teplizumab疗效与C-肽（P=0.009）水平提高有关，C-肽是衡量一个人自身胰岛素分泌的指标。对于两组来说，进入研究前的C-肽AUC平均斜率是相似的，并且在下降。
在安慰剂组，这种下降在进入研究后的6个月内仍在继续。相比之下，Teplizumab治疗组的C-肽AUC在这一时期有所上升（相对于研究开始时，P=0.02）。
图2 治疗组与对照组C-肽水平图片来源：参考文献3
Teplizumab最常见的副作用，包括某些白血球水平下降、皮疹和头痛。Teplizumab的使用伴随着警告和预防措施，包括预先用药和监测细胞因子释放综合征的症状；严重感染的风险；淋巴细胞的白细胞水平下降；超敏反应的风险；在开始使用Teplizumab之前，需要进行所有适龄的疫苗接种；以及避免与Tzield同时使用活疫苗、灭活和mRNA疫苗。
2022年10月，Provention公司宣布与赛诺菲公司达成共同推广协议，在美国推出TZIELD，用于延迟高危人群的临床T1D发病。
2022年11月17日，FDA批准了Teplizumab（TZIELDTM）作为首个也是唯一的免疫调节疗法，用于可延缓8岁及以上的2期T1D成人和儿童患者的3期T1D发病。
这是自100年前发现胰岛素以来，对该病症的最大治疗突破。
图3 Teplizumab（TzieldTM）图片来源：The New York Times
Teplizumab为何成功？
纵观Teplizumab 24年开发历程，可谓充满曲折，终于在Provention公司手中成功。
Teplizumab的成功，是众多因素合力的结果。
首先，是基础研究扎实、顶层设计合理。从作用机制上来说，I型糖尿病是一种免疫性疾病，Teplizumab参与免疫调节，通过缓解胰岛细胞免疫浸润来缓解I型糖尿病是可行的，尽管其调控的具体分子机制是通过后来的试验一步一步阐明的，但大方向一直是正确的。
其次，是精致的数据挖掘，找到合适的切入点。2021年，FDA因Teplizumab与对照品的PK试验没有达到主要终点，而拒绝批准该产品。但是，在研究了一项II期研究后发现，Teplizumab在单次治疗后，可以将有糖尿病进展迹象的1型糖尿病患者的家庭成员的糖尿病发展，推迟约两年。
这重新激发了人们对其作为高危患者的预防而非治疗的兴趣，并最终据此获得了批准。
最后，也是极为关键的一点，是持久、稳定的投入。美国青少年糖尿病研究基金会(JDRF)从一开始就参与资助了该项目。JDRF向1988-1990年刚刚在芝加哥大学开始其教职工作的医学博士Kevan Herold颁发了职业发展奖。他在一项早期研究中表明，可以用一种抗CD3抗体（后来成为人源化版本Tzield）预防自身免疫性糖尿病。此后，JDRF继续资助了Teplizumab的临床试验。
Teplizumab销售在即
糖尿病市场几何？
我国是全球糖尿病第一大国，患者数量居全球第一，并持续快速增长。
据弗若斯特沙利文报告，2016年中国成年人糖尿病患病率为10.8%，2020年高达11.9%，达到1.3亿人，约占中国总人口的10%，位列世界第一。
图4 中国糖尿病患病人数（2016~2025E）图片来源：西部证券
糖尿病分为I型、II型和妊娠期糖尿病，均需要进行血糖检测，其中约40%的人群需胰岛素治疗。
糖尿病病人常用的降糖药物共9大类，其中口服药物包括：二甲双胍、磺脲类促泌剂、非磺脲类(格列奈类)促泌剂、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(TZD)、DPP4抑制剂和SGLT2抑制剂；注射类药物包括：GLP-1RA（胰高糖素样肽-1受体激动剂）和胰岛素。
据Frost&Sullivan数据预测，2022年中国糖尿病市场规模为103.8亿元，2023-2030复合增长率为11.9%。
图5 中国糖尿病药物市场（2014~2030E）图片来源：西部证券
I型糖尿病多发于儿童或者青少年，有家族遗传性，约占所有糖尿病患者的5~10%。其发病主要由于自身免疫抗体造成胰岛素β细胞损伤，使之不能正常分泌胰岛素，典型症状包括口渴、多尿、饥饿、视力变差、乏力、体重下降等。
I型糖尿病没有针对性的预防措施，治疗方式为直接输注胰岛素治疗。但是，近日FDA批准了可以延缓I型糖尿病发病的药物——Tzield（teplizumab-mzwv）注射液，这是I型糖尿病治疗的一个重大突破。
I型糖尿病（T1D）是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，由自身反应性CD4+和CD8+T淋巴细胞选择性地破坏β细胞。
Teplizumab是重组的CD3单克隆抗体，但是抗CD3抗体关闭自身免疫性破坏的细胞机制还不是很清楚。临床试验中，可以观察到CD3抗体可以增加Foxp 3+、CD8+、CD25+T细胞，同时保持CD4+T细胞，导致CD4+与CD8+细胞的比例下降，减少了对胰岛β细胞的自身免疫性破坏。
图6 Teplizumab作用机制图片来源：参考文献2
小结
新药研发不易，历经24年终于研制成功的Teplizumab足以证明，相信随着此类糖尿病药物的陆续研发上市，数亿糖尿病患者将迎来更多福音。
同时，Teplizumab的成功，给制药界更多启示：对于药物研发人员来说，要充分发掘基础研究，只有基础扎实，才能把握方向，不会迷失；对于企业、投资方来说，要给予研究人员持久、稳定的资助，不拘泥于一时成败。
毕竟，一款划时代的药物，需要各方共同努力。
参考文献：
1.西南证券.
2.Herold K C,Bundy B N,Long S A,et al.An anti-CD3 antibody,teplizumab,in relatives at risk for type 1 diabetes[J].New England Journal of Medicine,2019,381(7):603-613.
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4.https://jdrf.org.uk/news/worlds-first-type-1-diabetes-disease-modifying-drug-approved-in-the-us/
5.Woodle E S,Bluestone J A,Zivin R A,et al.Humanized,nonmitogenic OKT3 antibody,huOKT3γ(Ala-Ala):Initial clinical experience[C]//Transplantation proceedings.1998,30(4):1369-1370.
