吴蜀两国在力量弱小的情况下，曾共同联合拒魏。但随着双方势力的扩展，均不甘于三分天下的局面，争夺全国统治权的斗争愈演愈烈。江陵一战，吴夺占了荆州，扼住了蜀汉向长江中游发展的咽喉。刘备集团以替关羽复仇为借口，发几十万大军进攻吴国，欲夺回荆州，消灭东吴，因而，导致了彝陵大战。
东吴面对强敌，采取积极防御方针，大胆地实施战略退却，挥师急退五、六百里。把难以展开兵力的峡谷山地让给了蜀军，使蜀军趑趄颠簸在崇山峻岭之中，从江北转到江南，又从江南转到江北，费时半年才脱出峡谷，士卒疲惫，处于极为不利的境地。吴军掌握了主动,集中兵力进行决战，赢得了胜利。
彝陵之战告诉我们，一千七百年前的古人，尚知道在敌强我弱时，采取先让一步，后发制人的方针，而叛徒、卖国贼林彪却在蒋介石重兵“围剿”的情况下，拚命鼓吹“短促突击”、“御敌于国门之外”的谬论，这就无情地撕下了他自我吹嘘的“天才军事家”的画皮。
公元二二一年六月，刘备为报东吴杀害关羽之仇，要举兵进攻孙权。翊军将军赵云劝刘备说:“篡夺国家的是曹操，而不是孙权，如能先出兵灭掉魏国，则孙权自会屈服投降。所以，不应把大敌魏国置于一边，反先去与吴国作战。战争一起，是不能很快结束的。伐吴不是一个上策!”向刘备劝谏的臣子很多，但刘备一概不听。
七月，刘备亲自率领军队去攻孙权，孙权派人向刘备议和。
吴国南郡太守诸葛瑾，写了一封信给刘备，说:“您与关羽的关系和先帝比起来哪个亲呢?以荆州的大小与整个中国比起来哪个大呢?吴杀关羽，占荆州,您就伐吴;而魏害先帝，占中国，您却不讨伐。您认为吴、魏都应仇恨，讨伐，也得分个先后!如果您了解我讲的这个道理，也就很容易明白先攻哪个了。”但刘备仍不听。
刘备派了将军吴班、冯习，带兵在巫山打败了孙权的守将李异和刘阿，把军队推进到了秭归，兵力达四万人。
武陵地方的少数民族首领派使者到刘备那里，请求派兵前往武陵。孙权任命了镇西将军陆逊为大都督，给予代表吴主用兵的最大权力，率领将军朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等五万人去抵抗刘备。
八月，孙权派人向魏国投降称臣，在送给魏文帝的表文中，孙权把自己说得很无能，极力地恭维了魏文帝，并且送还以前为关羽俘虏的魏国将军于禁。这时，魏国的臣子都向文帝祝贺，但只有刘晔却说:“孙权无缘无故来向我们投降，必定国内有紧急的事情。孙权以前偷袭荆州杀了关羽，刘备必然要大举兴师讨伐他了。因为外面有强大的敌人进攻，内部人心惶惶，又怕我们魏国乘此机会去攻他，所以来向我们投降。这样一来一则可以防止魏国出兵，二则可以借魏国支援的名义，来壮他们的士气，迷惑敌人。我们应乘此机会，也大举出兵，直接渡长江袭击东吴。这样，刘备从外面攻，我们从里面打，不出几天时间，吴国就可灭亡了。”文帝不听刘晔的建议,于是接受了吴国的投降。家移
二二二年二月，刘备从秭归进攻吴国。治中从事黄权劝刘备说:“吴国人勇敢善战，而我们水军顺流而下，前进容易，后退困难，因此，我请您命我为先锋，在前面抵挡敌人，而您应当坐镇在后面。”刘备不听，任命黄权为镇北将军，统领江北的军队;而自己却带领所有将领,从长江南岸，翻山越岭，一直进军到夷道的猇亭。
这时，吴国的将领都主张立刻迎战。陆逊说:“刘备现在率领大军沿江东下，士气正盛，而且据高固守险要的地方，不可能很快攻破他;纵然能攻下一些，也难全部攻取。如果万一我们失利，就要影响大局，这就不是小事了。现在我们姑且只奖励士兵，鼓舞士气，从多方面考虑攻击敌人的策略，观察敌情的变化，待机破敌。刘备人多势众，如果这里是平原旷野的地带，恐怕我们早已有被驱逐的危险;好在今天刘备是沿山进军，兵力展不开，只有在山林岩石中间，使他自己弄得精疲力尽。因此，我们可以慢慢地发现他的空隙，攻击他的弱点。"吴国的将领们不了解陆逊的作战意图，以为陆逊惧怕敌人不敢战，因此都心怀不满和愤恨。
五月，刘备命令军队从巫峡建平起到彝陵七百里间，接连设营，一路上共设了几十个大营，并任命冯习为大都督，张南为前部都督。自一月起到六月，刘备与东吴相持不下。刘备要求决战不得，于是派吴班带领数千人在平地立营，想以此引诱吴军出战。吴军将领见吴班兵少，又立于平地，都想出击。但陆逊不同意，说:“这必定有诡计，我们姑且观望一下。”刘备知道他的诱敌之计不成功，也就把八千伏兵从山谷中撤出。这时，陆逊对他的部将说:“我之所以不听你们的话去攻吴班，因为我猜想他一定有什么巧谋奇计的缘故。"接着陆逊就上书给孙权，说:“彝陵这个要害地方，是我们东吴重要的关口。虽然很容易攻取，但也很容易失守，一旦失去，不仅只是损失一个郡的问题，就连荆州也难以保住。今天我们争夺这个地方,要一举成功，一劳永逸，以后不再失。开始时，我顾虑刘备水陆大军同时前来，那样，我们势必要分兵抵抗。现在他不要水军，单用陆路，又在七百里内，处处结营，兵力分散，看来刘备的布置，不会再有什么变化了，所以希望您放心好了，不用再为攻打刘备的事而挂念了。”
闰五月，陆逊要向汉军发起进攻。将领们都说:“要攻刘备应当在他们初来的时候。如今让他已深入我们国境五六百里，相持了七八个月，所有险阻重要的地方，都有重兵坚守，现在来攻刘备，一定不会有好处。”陆逊说:“刘备是个狡猾的敌人，加上他经历过的事很多，经验极为丰富。当他大军初来的时候，考虑问题必定专心精细，是不能轻易去攻击他的。现在时间久了，他找不到我们的空隙,士兵已很疲惫，士气低落，又想不出打败我们的计划，因此，用计打败敌人，正在今天了。”陆逊先派人攻刘备的一个营，没有成功。将领们又都埋怨说:“只是白白牺牲兵士罢了。”陆逊说:“我已晓得破刘备的办法了。”于是命令每人都拿一把茅草,用火攻的办法攻破刘备。一等火攻成功，击败刘备的形势已成，陆逊率领全部军队，同时发起进攻，杀了张南、冯习及少数民族武装首领沙摩柯等，攻破了刘备的四十多个大营，刘备的杜路、刘宁等将领也都被迫投降。
刘备逃上马鞍山，把军队沿山环列，进行困守。陆逊督促所有将领从四面猛攻。刘备的军队全部溃散了,被杀死的数以万计。刘备连夜逃走，依靠沿途的驿站,将辎重、器械焚烧，堵塞山路隘口,才阻止了东吴的追兵，逃进白帝城。其他所有船只、器械、水步兵的军用物资,全部都为东吴军队所缴获。被杀死的蜀军尸体，塞满了整个长江水面。刘备看到自己惨败情景，很惭愧，但不自检讨，却忿忿不平，说:“使我遭受为陆逊所败的耻辱，这岂不是天意吗?”
