钙和铁是人体必不可少的金属元素，对机体的正常运作至关重要。这些金属元素参与体内各种代谢途径，它们的缺乏会导致严重的健康问题。钙和铁的膳食摄入量不足是一个常见的问题，同时由于其生物利用度较低进一步阻碍了它们在体内的有效吸收，从而加剧这一问题，诱发钙和铁的营养不良。钙和铁的缺乏常常同时发生，一种营养物质的摄入会影响另一种营养物质的吸收。
中国农业大学食品科学与营养工程学院的李奕、程永强、唐宁*对肠道中钙和铁相互作用对其吸收影响进行综述，旨在为制定更有效的钙和铁补充策略，缓解钙和铁缺乏造成的公共健康问题。
钙的性质
Part.1
1.1 钙的生理功能
钙是人体生长发育所必需的矿物元素，参与调节许多机体生理功能，充足的钙摄入对保持人体健康至关重要。在骨骼健康方面，钙是骨组织的主要组成部分，骨骼的发育、维护和修复都依赖于钙。此外，钙在肌肉和神经功能中起着关键作用，钙参与肌肉收缩和放松的过程以及神经细胞之间的信号传输，血液凝固也同样需要钙的参与。另外，钙参与多种激素的分泌，有助于调节人体血糖水平和钙含量。人体中99%的钙以羟基磷灰石的形式储存在骨骼和牙齿中，1%的钙以游离形式分布在血浆、间质、细胞内液以及细胞内的线粒体和内质网中。缺钙会引起骨质疏松症、高血压、心血管等疾病，而钙过量则会激活各种酶，如蛋白激酶、半胱天冬酶、磷脂酶、内切酶等，导致细胞死亡。
1.2 钙的来源
钙广泛存在于许多食物中，如表1所示。乳制品，如牛奶、奶酪和酸奶，是优秀的钙源，一杯牛奶大约含有300 mg钙，且乳制品中的钙具有较好的生物利用度，然而，我国居民仅约7%的总钙摄入量来自乳制品。绿叶蔬菜，如菠菜、甘蓝和羽衣甘蓝也富含钙，一杯煮熟的菠菜大约含有240 mg的钙，但蔬菜中存在的草酸盐和植酸盐可以与钙结合生成沉淀，抑制钙的吸收，使其生物利用度降低。坚果，如杏仁、榛子和巴西坚果也是钙的良好来源，一盎司的杏仁含有大约75 mg钙，但是坚果中钙的生物利用度同样受到植酸盐的影响。鱼虾也是常见的钙源。鱼骨的钙含量非常高，如鲑鱼罐头经加工后鱼骨被软化，使人体更容易吸收其中的钙。此外，强化食品（包括牛奶、豆浆和早餐麦片）通过添加钙强化剂增加其营养价值，也是钙的重要来源。然而，强化食品中钙的生物利用度会因使用的钙强化剂不同而不同。钙强化剂包括无机钙、有机钙、氨基酸钙螯合物、肽钙螯合物。无机钙盐主要包括碳酸钙、氯化钙以及动物骨粉、贝壳等，此类钙制剂含钙量高，但容易在肠道中与植酸等酸根离子形成不溶性沉淀而使其钙生物利用度降低。有机酸钙盐主要为葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙等，此类钙制剂的钙含量较无机钙盐低，但生物利用度显著提高。氨基酸和钙形成的螯合物是新一代补钙剂，但是由于其稳定常数不高，不能很好地解决钙生物利用度低的问题。食物源中的蛋白是制备钙螯合肽的重要来源，包括牛奶酪蛋白、乳清蛋白、卵黄高磷蛋白、罗非鱼骨胶原和鳞片、南极磷虾、小球藻、猪血浆、牛血清、大豆和小麦胚芽蛋白质等。羧基、羰基和羟基中的氧原子，氨基、亚氨基、酰胺和组氨酸咪唑基中的氮原子参与钙肽螯合反应。钙可以结合特定氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸和磷酸化丝氨酸。此外，磷酸化修饰有助于钙离子与多肽的结合，富含磷酸化丝氨酸的酪蛋白磷酸肽（CPPs）、磷酸维生素磷酸肽具有较高的钙结合活性。肽钙螯合物的生物利用度虽得到一定程度的提高，但在制备螯合物时其低溶解度、不良感官风味和安全性问题也限制了进一步的应用。
1.3 钙的稳态
小肠是人体吸收钙离子的主要部位，且主要在十二指肠和空肠，钙通过主动或被动运输穿过肠道膜输送到血液中。吸收过程受多种激素的作用调节，包括甲状旁腺激素（PTH）、VD和降钙素。如图1所示，PTH由甲状旁腺产生，作用于肾脏，促进钙的重吸收，同时也作用于骨骼，刺激钙的释放，以应对低血清钙水平。在肠道中，PTH通过激活VD间接促进钙的吸收，而VD可增强肠腔内的钙吸收。VD是一种脂溶性激素，它通过阳光对7-脱氢胆固醇的作用在皮肤中产生，也可以从饮食中获得。VD经过肝脏和肾脏的羟基化后转化为活性代谢产物1,25-二羟维生素D3（VD3）。VD3通过增强钙转运体和转运通道的表达促进肠道中的钙吸收。降钙素是由甲状腺对高血清钙水平作出反应而产生，作用于骨骼，抑制钙的释放，减少骨钙吸收。在肠道中，降钙素也可能通过抑制钙转运体的活性对钙的吸收产生一定影响。
保持体内钙的平衡对机体正常运行非常重要，血清钙水平主要是通过PTH和VD的作用从而被控制在一定范围内。血清钙以3 种形式存在：游离离子形式、蛋白结合形式和离子结合形式。游离钙离子是血清钙的生物活性形式，约占血清钙总浓度的51%。剩下的49%与蛋白质结合，如白蛋白和球蛋白，或与阴离子结合，如磷酸盐和碳酸盐。细胞内的钙水平也受到严格的调节以维持细胞功能，包括通道、腺苷三磷酸（ATP）酶和交换器，负责将细胞内的钙浓度维持在0.1 μmol/L左右。内质网（ER）在细胞内钙平衡中也起着关键作用，ER是一个储存钙的细胞器，在受到刺激时可以释放钙。细胞外液中的总钙浓度保持在大约2.2～2.6 mmol/L，血清离子钙的浓度严格保持在1.10～1.35 mmol/L的生理范围内。保持这一浓度对维持机体的正常生理功能至关重要，浓度过低可能引发低钙血症，或低血清钙水平，导致神经肌肉过度兴奋、手足抽搐和癫痫发作，浓度过高可能引发高钙血症或高血清钙水平，导致嗜睡、便秘、肾结石，甚至昏迷。
1.4 钙的运转和吸收
钙在小肠中的吸收方式分为跨细胞转运和细胞旁路转运，如图2所示，跨细胞转运涉及将钙离子穿过肠上皮细胞膜的主动转运机制，由ATP酶、离子通道和交换剂驱动。细胞旁路转运指钙离子通过简单扩散和溶剂拖动的驱动，穿过相邻上皮细胞之间的紧密连接结构。此外，钙的吸收会受到溶解度、生物利用度、钙摄入量、膳食因子、转运时间等因素的影响，钙需要以溶解的形式才可以被肠道吸收利用，钙与小肽结合时可以提高其在肠道中的溶解度，促进钙的吸收。肠腔中高浓度的钙会抑制钙的吸收，这是由于肠上皮细胞能够通过钙离子敏感受体（CaSR）监测顶膜和基底膜侧的钙离子浓度，CaSR激活次级负调节因子，从而防止钙过量吸收。其他膳食因子，如葡萄糖、氨基酸可以促进钙的吸收，而植酸、草酸等因子会与钙形成沉淀抑制钙的吸收。
当胞外钙离子浓度较高时（5～200 mmol/L），钙离子主要通过细胞旁路途径进行转运，包括两种机制：简单扩散和溶剂拖动。简单扩散依赖于电化学梯度的存在，即通过肠腔和血浆间的离子浓度差驱动游离钙离子在细胞间流动；溶剂拖动是通过钠离子转运和营养物质的主动运输所产生的渗透梯度，驱动游离态金属离子在细胞间运动。此外，钙离子在细胞旁路转运的运动受紧密连接的调节。紧密连接是位于肠细胞的上下细胞膜之间的特殊结构，Claudin是紧密连接蛋白的主要家族，分子质量范围为20～27 kDa，负责调控细胞间通道大小和电荷选择性。其中Claudin-2、Claudin-12和Claudin-15在调节钙离子细胞旁路转运中起着重要作用。有研究表明，VD3会调控紧密连接的蛋白质生成，如上调Claudin-2和Claudin-12的表达，以促进钙的细胞旁吸收。在该途径中，钙离子由膜上层转运至膜下层，无需跨过细胞膜，且转运量不可饱和。
血浆钙浓度较低时（＜5 mmol/L），跨细胞转运途径被激活，该转运过程需要转运蛋白和ATP参与，依赖VD3调节，转运量可达饱和，且需跨过两层细胞膜。主动运输有两个主要途径：瞬时受体电位（TRP）离子通道（亚族V，成员6）（TRPV6）和电压依赖性L型钙通道亚型1.3（Cav1.3）钙离子通道。TRPV6通道属于TRP超级家族，包含6 种不同的蛋白质，TRPV6是TRPV离子通道中具有高选择性的钙离子通道，是小肠中钙离子吸收的主要离子通道。除了TRPV5/6通道外，Cav1.3也参与钙摄取，特别是在管腔中存在去极化营养物质时，如葡萄糖、半乳糖和一些氨基酸。钙离子通过TRPV6钙离子通道转运主要包括3 个步骤：首先，TRPV6在极化条件下被激活，将肠腔内的钙离子转运至细胞质。胞质中的钙离子通过3 种方式由顶膜转运至基底膜：钙结合蛋白D9k（CalbD9k）运输、囊泡转运和自由扩散。一般认为CalbD9k转运蛋白是肠钙转运的限速蛋白，依赖于VD生成，能够调节肠细胞对钙离子的吸收。当膳食摄入钙浓度过高时，CalbD9k限制了钙的内流，从而避免高钙毒性，TRPV6钙离子通道被抑制。在低钙膳食条件下，TRPV6基因表达量升高20～30 倍，CalbD9k基因表达量升高8～10 倍，钙转运量提高。最后，根据机体的需求，钙离子选择性储存在细胞内钙库或排出进入血液，其中大约80%的钙离子由VD3依赖的细胞膜钙泵蛋白（PMCA1b）转运，该蛋白利用ATP的能量将钙离子从肠细胞转运到血液中，其余20%的钙离子则通过Na ＋ 2＋ ＋ 2＋ ＋ 2＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋
钙肽螯合物除了通过跨细胞途径和旁路途径被肠道吸收外，还通过其他途径促进钙的吸收。CPPs是最早被发现能够螯合钙离子并促进钙吸收的多肽。Ferraretto等研究表明CPPs直接与质膜发生相互作用增强了分化的肠细胞HT-29中钙的摄取，但不影响钙转运蛋白和钙离子通道，进而推测CPPs可能将自身嵌入细胞膜形成特有的钙离子通道促进钙的吸收。这是由于CPPs是含有酸性中心“Ser(p)-Ser(p)-Ser(p)-Glu-Glu”的25肽，其中丝氨酸是磷酸化的。CPPs特有的环和β-折叠结构保证了CPPs能够将其嵌入细胞膜，形成钙离子通道。进一步研究表明，CPPs能够与钙离子形成一种特殊的超分子结构，即CPPs聚合形成复合物将钙离子包裹，从而促进钙吸收。最新的研究发现，在Caco-2细胞中，CPPs能够通过调节钙离子通道促进钙的吸收。
铁的性质
Part.2
2.1 铁的生理功能
铁是人体所必需的矿物质，主要存在于血红蛋白、肝脏、脾脏和骨髓中的铁蛋白和铁血黄素，肌红蛋白、一些酶类（如过氧化氢酶、过氧化物酶）和细胞色素中，在人体的各种生理功能中发挥重要作用。铁参与机体许多代谢过程，包括氧气运输、能量代谢、DNA合成和免疫功。铁是血红蛋白的重要组成部分，它与氧气结合并将其带到身体的各个部位，细胞呼吸也需要铁将葡萄糖和其他营养物质转化为能量。铁还参与了肌红蛋白的合成，负责储存和释放氧气以支持肌肉功能。含铁的酶，如参与调控细胞呼吸的细胞色素氧化酶，在生成细胞的ATP方面发挥着关键作用。铁还参与了DNA的合成，没有足够的铁，身体就不能产生新的细胞和组织，导致生长和发育受损。铁参与调节机体免疫功能，参与白血球的合成，负责抵御感染和疾病，也是保证各种免疫细胞（如T细胞、B细胞和巨噬细胞）正常运作的重要元素。尽管铁在各种生理功能中发挥着重要作用，但过多或过少的铁都会对健康造成损害。过量的铁会积聚在各种器官中，如肝脏和心脏，导致器官损伤和疾病。铁缺乏则会影响几乎所有生物体的生理功能，导致贫血、生长性能下降和细菌抵抗力降低等。
2.2 铁的来源
人体不能自行产生铁，大部分铁需要通过饮食获得，如表2所示。膳食中的铁以血红素铁和非血红素铁（＞85%）的形式存在。血红素铁比非血红素铁更容易被人体吸收，这是因为血红素铁与血红蛋白和肌红蛋白结合，使其生物利用度更高。血红素铁大量存在于动物性食物中，如红肉、家禽和鱼类。红肉是血红素铁的最佳来源之一，其中牛肉和羊肉中的含量较高。家禽，如火鸡，含有大量的血红素铁。鱼类，特别是油性鱼类，如鲑鱼和金枪鱼，也是血红素铁的良好来源。非血红素铁则存在于更广泛的食物中，如豆类、坚果和种子、全谷物和绿叶蔬菜。豆类，如扁豆、鹰嘴豆和芸豆是非血红素铁的极佳来源。坚果和种子，如杏仁和南瓜子，也含有大量的非血红素铁。此外，绿叶蔬菜，如菠菜、甘蓝和羽衣甘蓝，也是非血红素铁的良好来源。然而，植物性食物中的非血红素铁与单宁、植酸、多酚以螯合态存在，因此非血红素铁的生物利用度比血红素铁低。另外，铁强化剂能够更好地满足不同人群的需求，传统无机铁强化剂溶解度低、存在不良的感官风味，而且摄入后对肠胃有刺激性，易受其他抑制剂的影响导致其应用具有局限性，有机铁强化食品如乳酸亚铁、氨基酸螯合铁等在一定程度上弥补了无机铁的缺陷，对感官风味的影响较小，目前研究较多。此外，铁螯合肽具有良好的稳定性和生物利用度。目前的研究已经从多种蛋白质来源的食物中纯化和鉴定了不同的铁螯合肽，例如太平洋鳕鱼、凤尾鱼、大麦、鹰嘴豆、鸡蛋和酪蛋白。氮原子是亚铁离子的主要结合位点，如赖氨酸的ε-氨基氮、精氨酸的胍基氮和组氨酸的咪唑氮。此外，铁与肽的结合位点主要与精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和酪氨酸相关。铁螯合肽通过3 种方式促进肠道铁的吸收。肽与铁结合形成可溶性螯合物，避免铁沉淀，提高肠道铁吸收的效率，且铁螯合肽在pH 6～8时的铁溶解度超过90%，远高于铁盐的溶解度（5.9%）；铁螯合肽可以通过肠道肽的吸收途径，如质子偶联小肽转运蛋白1（PEPT1）途径；铁螯合肽与肠道铁吸收途径发生相互作用调节肠细胞的增殖和分化。
食物中其他营养物质的存在会影响血红素铁和非血红素铁的吸收。VC是一种能促进铁吸收的营养物质，柑橘类水果、草莓和甜椒等VC含量高的食物与富含铁的食物一起食用，可以将铁还原成更容易吸收的亚铁形式，以及通过螯合铁以防止其与抑制剂结合，从而促进铁的吸收。非血红素铁吸收的抑制剂包括全谷物和豆类中的植酸盐，茶、咖啡和红葡萄酒中的多酚以及乳制品中的钙，与铁形成不溶性复合物抑制非血红素铁的吸收。个体差异也会影响身体获得和利用这种重要矿物质的能力。年龄、性别和健康状况等因素都会影响铁的吸收量和身体利用的有效性。例如，怀孕或哺乳期的妇女可能需要消耗更多的铁，以满足身体需求。
2.3 铁的稳态
人体对铁没有特定的排泄机制，铁稳态（血清铁14～35 μmol/L）主要通过控制小肠中膳食铁的吸收来调节。人体内，铁主要以与蛋白质（血蛋白）结合的形式存在，包括血红素化合物（血红蛋白或肌红蛋白）、血红素酶或非血红素化合物（黄素铁酶、转移酶和铁蛋白）。人体内约60%的铁存在于血红蛋白中，25%储存在铁库中，其余15%与肌肉组织中的肌红蛋白结合或与参与氧化代谢和其他生理功能的酶结合。
铁的吸收主要受3 种蛋白质严格调节，包括铁转运蛋白、转铁蛋白和铁调素（hepcidin，一种由肝脏产生的肽类激素）。铁转运蛋白是体内唯一已知的铁输出蛋白，主要位于肠细胞、巨噬细胞和肝细胞的基底外侧膜上，负责将铁从这些细胞输出到血液中，然后通过转铁蛋白将铁转运至其他组织。铁转运蛋白活性受多种因素调节，包括hepcidin的浓度。如图3所示，hepcidin是全身铁稳态的主要调节剂，它既调节肠细胞吸收铁的量，也调节巨噬细胞释放铁。hepcidin的表达同样受多种因素调节，包括血液中铁的浓度、炎症和红细胞生成。当全身铁水平高时，肝脏分泌hepcidin，这种激素通过抑制肠道铁吸收和肝细胞、肝脏或脾的巨噬细胞释放铁来降低血清铁水平。当全身铁水平低时，hepcidin的产生受到抑制，导致肠道铁吸收增加，并从其储存中释放铁，以恢复正常的血清铁水平。
2.4 铁的运转和吸收
铁的吸收主要发生在十二指肠和空肠近端，铁在进入肠细胞后，可储存在铁蛋白中，也可以通过铁转运蛋白运出细胞进入血液。血液中的铁运输则是由转铁蛋白介导，并将铁运输到其他组织。转铁蛋白饱和度，即血液中转铁蛋白结合铁的百分比，是衡量机体铁状态的一个重要指标。如图4所示，膳食中的铁（血红素铁和非血红素铁）通过两种不同的机制被肠细胞吸收。影响铁生物利用度的关键因素包括铁源的种类和浓度、饮食因素、营养物质的相互作用和个人健康状况。
血红素铁通过血红素载体蛋白1（HCP1）或血红素转运蛋白进入肠细胞的顶端，然后由细胞质中的血红素加氧酶（HO）裂解，释放出亚铁离子，后者可通过基底外侧蛋白、转运蛋白输出到血液循环中或以铁蛋白的形式储存。
非血红素铁分为三价铁和二价铁，三价铁通过小肠绒毛刷状缘上的十二指肠细胞色素b（Dcytb）还原为二价铁，然后在二价金属离子转运蛋白1（DMT1）介导下转运至小肠上皮细胞内。DMT1是一种二价金属离子的非选择性转运体，可以转运铁、锌、铜、锰、钴和镉等离子，DMT1的转运作用受细胞顶膜的Na ＋ ＋ ＋ ＋
研究发现与饲喂FeSO4的仔猪相比，饲喂Fe-Gly仔猪的十二指肠和空肠中具有更高的PEPT1mRNA表达水平，说明PepT1途径是铁螯合肽的重要吸收途径。囊泡运输的途径也被认为是铁螯合肽进入细胞的有效途径。此外，Pérès等证明铁与β-CPP螯合后可以通过内吞作用被吸收。
钙对铁吸收的影响
Part.3
乳制品是膳食钙的主要来源，水果、蔬菜、谷物和一些补钙剂也是机体钙的重要来源。大量研究表明钙可以抑制肠道中铁的吸收。钙的来源、钙含量、摄入时间等均会对铁的吸收产生影响。不同来源的钙对铁吸收的抑制程度不尽相同，在人群实验中，将补钙剂以磷酸钙、碳酸钙、草酸钙、羟基磷灰石、柠檬酸钙或柠檬酸-苹果酸钙混合的形式添加时，都会抑制非血红素铁的吸收。然而，有研究表明，相较于氯化钙，柠檬酸钙对育龄妇女的非血红素铁生物利用有抑制作用，而葡萄糖酸钙、碳酸钙、硫酸钙、乳酸钙或磷酸钙对非血红素铁生物利用度无显著影响。将钙补充剂添加到膳食中（牛奶、奶酪、橙汁和咖啡）时，除了在橙汁中添加柠檬酸钙对非血红素铁的吸收没有显著影响，其他组别的膳食中非血红素铁的吸收均降低，这可能因为抗坏血酸是铁吸收的促进剂。然而，并不是所有的研究都发现膳食中的钙会阻碍铁的吸收。在一项评估铁强化谷物对铁的吸收研究中发现，与水相比，牛奶的存在提高了铁的吸收，但不显著。关于以牛奶为补钙食物基质造成的不同结果，其原因尚不清楚，可能是因为牛奶的添加有助于提高谷物强化中铁盐的溶解度。当碳酸钙、柠檬酸钙、磷酸钙和食物同时服用时均会抑制硫酸亚铁的吸收，且这种抑制作用在高钙膳食中更明显。这些结果表明，在膳食中定期服用钙补充剂可能会导致日常铁的需求更难以得到满足。
钙的摄入量同样会影响铁的吸收。研究表明，在165～300 mg剂量之间，钙会抑制40%～60%非血红素铁的吸收，当剂量超过300 mg时，不再有抑制作用。Cook等通过使受试者保持禁食状态，分别补充剂量为300 mg钙和37 mg铁或600 mg钙和18 mg铁，发现碳酸钙不抑制硫酸亚铁的吸收，在补充600 mg钙和18 mg铁的剂量组中，柠檬酸钙和磷酸钙铁吸收量分别显著降低49%和62%；将钙和铁添加到膳食中时，补钙剂抑制了补铁剂的吸收。此外，有研究人员通过Caco-2细胞模型评估了钙对Caco-2细胞中非血红素铁吸收、流出和净吸收的影响。相较于对照组的钙和铁物质的量比为50∶1，钙铁物质的量比在500∶1～1000∶1之间时，钙增加了非血红素铁的吸收，减少了铁流出，而净吸收量没有显著差异，其认为细胞在较长时间内对高钙浓度的反应可能不同，这也解释了研究之间的差异性。
在单餐摄食体系中，钙会抑制血红素铁和非血红素铁的吸收，且这种抑制作用呈剂量依赖性，其依赖总钙的浓度而不是钙铁物质的量比。而在多餐和长期饮食模式中评估钙对铁吸收的影响更为复杂。在6 个欧洲国家进行的一项对1080 名青春期女孩和524 名年轻妇女的研究中，考虑了年龄、身高和VC摄入量等14 项辅助因素。经过3 d的饮食记录评估，发现膳食钙摄入量与体内铁状态（血清铁蛋白）之间存在弱负相关。Hallberg等利用放射性标记技术探究摄入钙补充餐14 d后 59
钙和铁摄入的间隔时间会影响钙对铁的抑制作用。在早期研究中发现，如果在补铁1 h后补钙，钙对铁吸收的影响会消失。Gleerup等研究了将钙摄入与铁摄入的时间分开以探究同时补钙是否会影响铁的吸收，结果表明，当膳食中的钙与铁同时摄入时，铁的吸收有明显下降。当相同量的钙分别添加到高铁饮食和低铁饮食中时，低铁饮食中铁的吸收率比高铁饮食高45%。保持每日膳食钙摄入量恒定，Abioye等比较了21 名每餐都有摄入钙的女性以及午餐和晚餐都没有摄入钙的女性的铁吸收情况，结果表明在午餐和晚餐没有摄入钙的群体中，总铁、非血红素铁和血红素铁的吸收更多。因此，同时补充钙和铁不利于铁的吸收。对于血红素铁的吸收，钙同样存在抑制性作用。研究表明钙和铁在肠黏膜细胞胞内运输的最后阶段，钙和铁之间可能存在某些竞争性抑制，从而干扰了铁在肠细胞中的运输，其对血红素铁和非血红素铁的运输同样适用。
钙对肠道中铁吸收产生的抑制作用可能是由于钙的存在降低了DMT1对铁的亲和力。Gunshin等证明钙并不是DMT1转运蛋白的底物，而是阻断了Fe 2＋ 2＋ 2＋
综上，在短期（≤90 d）中摄食，钙的摄入对铁状态在统计学上具有负面影响，但影响的幅度较低，在人群实验的角度不具有显著性影响，较高的钙摄入量与总体铁吸收减少和铁状态呈剂量依赖性相关，但长期对血红蛋白浓度没有影响。由于基础研究的显著异质性和局限性，应通过大量研究明确不同条件下影响的差异性。
铁对钙吸收的影响
Part.4
机体同时补充钙和铁时，铁也会对钙的吸收产生影响，但目前关于这一方面的研究较少，缺乏相对统一的具体结论，现有研究表明铁可能主要从两个方面影响钙的吸收。一方面铁会影响钙盐的溶解度等理化特征。Korchef构建了二氧化碳脱气系统，通过排出溶液中二氧化碳，采用加速沉淀法模拟亚铁离子对碳酸钙析出过程的影响，结果表明，铁离子可以抑制低过饱和度的碳酸钙溶液成核结晶，但当碳酸钙溶液高度过饱和时，铁离子对碳酸钙结晶的抑制作用不显著。铁离子对碳酸钙成核和生长的抑制作用主要归因于铁离子阻断了碳酸钙的生长位点或/和形成氧化铁胶体，如Fe2O3。此外，由于碳酸亚铁的溶解度更低，碳酸亚铁沉淀更易在碳酸钙表面形成，阻断了碳酸钙的生长，而Fe 2＋ 2＋ 2＋ 3＋ － III III 2＋ III III
另一方面，铁会影响钙的吸收途径，对地中海性贫血小鼠模型的研究表明，铁的过度吸收会阻碍钙的吸收。β-地中海贫血是一种以铁超载为特征的疾病，会降低小鼠十二指肠钙吸收和VD3水平，其钙吸收的减少可能归因于VD3水平低。虽然Ca 2＋ 2＋ 2＋ 2＋ ＋ ＋
饮食引起的铁缺乏会显著促进缺铁小鼠十二指肠中钙的吸收，在跨细胞转运途径中，CalbD9k蛋白表达显著下调，而TRPV6、PMCA1b和NCX1蛋白表达水平不变，表明未促进缺铁动物十二指肠跨细胞钙转运途径中钙吸收，旁路转运途径中，Claudin-2和Claudin-3的mRNA和蛋白水平表达增加，从而促进钙的吸收。Olusanya通过研究饮食诱导的缺铁大鼠对肠道和肾脏钙稳态机制的影响，发现缺铁促进了十二指肠细胞旁路途径钙的吸收，这与十二指肠Claudin-2和VD受体（VDR）表达上调有关，而VDRmRNA表达与DMT1mRNA呈正相关，这表明铁缺乏后VDR对Claudin-2水平的潜在影响可能与DMT1介导的铁转运的变化有关。HIF-2α是一种异二聚体转录因子，可以促进铁转运蛋白的表达，包括DMT1蛋白，在调节铁运输中发挥重要的细胞作用。此外，HIF-2α的变化也可能参与了Claudin-2介导的十二指肠钙吸收在铁缺乏反应中增加的机制，结果表明HIF-2α与Claudin-2和VDRmRNA表达均呈正相关。由于肠道铁吸收主要发生在十二指肠，因此，低铁水平或高DMT1蛋白表达水平均可能与缺铁时导致的十二指肠钙吸收增加有关。通过添加去铁胺降低细胞内铁含量，诱导VDR蛋白表达上调，而促红细胞生成素诱导DMT1蛋白表达升高对Caco-2细胞的VDR没有影响。因此，降低细胞内铁水平可以通过Claudin-2提高VDR介导的细胞旁路钙吸收，而铁缺乏引起的VDR增加可能与缺铁动物中DMT1或HIF-2α蛋白水平上调有关，可能是高水平DMT1或HIF-2α对十二指肠肠上皮细胞或局部影响的结果。
在正常Caco-2细胞模型中，添加柠檬酸铁后钙的吸收上调，但当铁浓度持续升高，钙的吸收呈下降趋势，随胞内Ca 2＋
铁摄入对小肠中钙转运途径的影响汇总如表4所示。
在进行膳食补充或食物强化过程中需要考虑钙和铁之间的相互作用对机体吸收率和生物利用度产生的影响。生物利用度是决定钙和铁能否被人体吸收的重要因素，明确钙和铁的摄入形式，如有机酸盐中的柠檬酸苹果酸钙在生物利用度上优于碳酸钙，多肽如CPPs，可以在一定程度上既保证钙和铁的补充剂量也可以提高其吸收率，以及适当的食物载体，防止钙和铁与食物中其他因子（如植酸盐等）发生抑制性作用。在肠道吸收的相互作用方面，钙会抑制铁的吸收，但在正餐中补充低剂量的钙可以降低对铁吸收的抑制作用，铁通常在禁食状态下吸收更有效，但存在耐受性问题，将补钙和补铁的时间间隔1 h以上有助于改善钙和铁之间的相互作用。
结语
Part.5
钙和铁都是机体所必需的营养元素，在热力学角度，钙和铁溶解过程中铁一定程度上可以抑制过饱和钙盐结晶的析出，当阴离子不同时，其作用效果不尽相同，而目前的研究主要集中在磷酸根、碳酸根，由于某些阴离子（如乳酸根、葡萄糖酸根）可以诱导钙盐的过饱和，可以通过混合不同补钙剂和补铁剂探究是否能够产生过饱和现象及配位结合机制，更好的开发复合补钙/铁剂。在生物学角度，大量研究分别从人群实验、小鼠模型、分子层面多角度讨论了肠道中钙和铁吸收过程中的相互作用及机制，但这些研究对于剂量效应并没有相对统一的规范，高、中、低剂量及对照模型应在剂量层面进一步解释相互作用产生的现象及涉及的机制变化。现在的研究中已证明钙对铁吸收的抑制作用是一种短期效应，且这一影响与钙铁浓度、食物基质、共摄入时间、摄入时间间隔有关，钙是DMT1的非竞争性抑制剂，但这一抑制作用会随着时间的推移而发生适应性反应，这可以解释为什么对不同群体的长期补钙没有显示出对铁状态的任何不利影响。而铁对钙吸收的影响更为复杂，补充低浓度的铁会促进钙的吸收，但铁浓度较高时又会抑制钙的吸收；在地中海贫血模型中，铁的吸收上调时，钙的吸收被抑制，这可能是铁诱导的氧化应激和抑制囊泡钙运输的结果；轻度饮食性缺铁可能通过上调Claudin-2mRNA和蛋白的表达从而促进细胞旁路途径的钙吸收。肠道铁与钙吸收之间的相互关系，表明铁可能是肠道钙转运途径的新型调节因子。由于在肠道中钙和铁的吸收还涉及到多种激素等因素的影响，与这些调节因子的相关性仍存在不确定性，对这些复杂过程的交互作用还需进一步探讨。可以在饮食上控制肠道中钙和铁的含量，因此明确摄食后钙和铁的相互作用可以更好地为贫血/钙缺乏骨质疏松症患者和高钙/铁需求人群（如孕妇和哺乳期母亲）提供饮食推荐，为进一步开发安全有效的钙/铁强化产品提供坚实的基础。
本文《肠道中钙和铁相互作用对其吸收影响的研究进展》来源于《食品科学》2024年45卷4期323-335页. 作者：李奕, 程永强, 唐宁. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230313-132.
