研究介绍
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研究背景
Background
细胞凋亡作为肿瘤治疗的潜在机制备受关注。死亡受体（DR）在细胞膜上的聚集是触发细胞凋亡的关键步骤之一。 为了促进这一机制在肿瘤治疗中的应用，研究人员开发了一系列多价分子工具，旨在通过模拟或增强DRs的聚集来诱导肿瘤细胞凋亡。
近年来，利用DNA纳米技术，特别是DNA Origami（DNA折纸），在纳米尺度上精确控制配体间距离和模式的研究取得了显著进展。这种技术允许研究者以分子精度调整配体排列，形成能够高效诱导细胞凋亡的特定配体模式，如六边形配体模式。然而，这些配体模式在与健康细胞相互作用时可能会产生不必要的副作用 ，限制了其临床应用的潜力。
研究目的
Objectives
鉴于此，来自瑞典卡罗林斯卡学院的Björn Högberg教授等人在Nature Nanotechnology上发表了题为A DNA robotic switch with regulated autonomous display of cytotoxic ligand nanopatterns的文章。该研究团队设计了一种创新的刺激响应型DNA纳米机器人开关装置。通过感知并响应肿瘤微环境中特有的低pH值，自主、选择性地开启细胞毒性配体模式，有效聚集DRs并诱导肿瘤细胞凋亡。
研究要点
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该研究团队开发了一种pH敏感的三维DNA折纸开关，可以感知实体瘤的高酸度。在正常生理条件（pH 值为 7.4）下，配体模式被物理隐藏在空腔内，在较低的pH值（如实体瘤中的pH 6.5）下，该装置自动将六个配体的表面显示切换为亚10nm的六边形模式。（图1）
图1.用于隐藏和显示配体图案的 pH 响应折纸开关的设计原理与模拟。
pH驱动的配体模式诱导 DR5的结合和聚集。体外实验结果表明，折纸开关的细胞毒性取决于 pH 值。在 pH 值为 6.5 时，PEG_pH_O6p 处理的细胞存活率持续下降，并出现细胞形态萎缩。除了癌细胞，还用人类 T 淋巴细胞、胚胎肾细胞和脑微血管内皮细胞证明了该装置暴露于 TME 之前的生物安全性。（含有六条肽的折纸开关称为 pH_O6p。其 PEG 化版本称为 PEG_pH_O6p。）（图2）
图2.细胞毒性受酸性条件控制。
通过给SK-BR-3异种移植的裸鼠静脉注射或瘤内注射PEG_pH_O6p对其实体瘤抑制效果进行评估。使用静脉给药，PEG_pH_O6p在三次注射后开始显示出其效果，并且在终点时逐渐将肿瘤体积的生长减缓约30%。对于瘤内注射，接受 PEG_pH_O6p 治疗的肿瘤体积大幅缩小，肿瘤抑制效果约为70%。与对照组相比，经 PEG_pH_O6p 处理的肿瘤的凋亡生物标志物更丰富。(图3)
图3.体内生物分布和抗肿瘤效应。
研究讨论
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本研究成功开发了一种基于DNA折纸技术的纳米机器人开关装置，该装置能够在肿瘤微环境中自主、选择性地开启细胞毒性配体模式，为肿瘤靶向治疗提供了新的思路。
1、在该研究中，多肽配体对 BALB/c裸鼠异种移植中的非肿瘤细胞没有影响，但未来的研究应在人源化小鼠模型中进行调查，以进行更准确的评估。
2、此外，应不断探索具有成本效益的DNA 折纸技术以帮助扩大DNA纳米机器人的生产规模。
参考文献
[1] Wang, Y., Baars, I., Berzina, I. et al. A DNA robotic switch with regulated autonomous display of cytotoxic ligand nanopatterns. Nat. Nanotechnol. (2024).
END
文案 | 张婷婷
排版 | 张婷婷
审核 | 姜笑南
发布｜姜笑南
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