Neuron
竞争是动物世界最普遍的社会行为之一，也是社会等级这一基本社会组织方式的成因。对群体而言，稳定的等级结构限制族群内的耗散性冲突，与社会稳定、种群延续息息相关；对个体而言，社会等级深刻影响其生活质量，被认为是健康的最佳风向标。那么社会竞争背后的神经机制是什么呢？2011年，胡海岚团队在《科学》发文，引入“钻管测试”来研究小鼠的社会竞争：在一段只允许一只小鼠通过的管道中，两只小鼠狭路相逢，一场不进则退的较量在所难免，而优势者会在30秒内将对方推出管道。基于此范式，胡海岚团队前期发现增强或抑制内侧前额叶皮层中神经元的活动强度可以即时改变小鼠在竞争中的获胜几率，从而确立了前额叶皮层控制社会竞争意识、决定竞争成败的关键作用1,2。然而背内侧前额叶皮层的不同细胞类型及其形成的皮层微环路在社会等级中的作用等问题仍然亟待回答。
北京时间2021年11月18日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心的胡海岚教授团队在国际知名期刊Neuron在线发表题为“Dynamics of a disinhibitory prefrontal microcircuit in controlling social competition”的研究论文，进一步揭开背内侧前额叶皮层(dorsomedial prefrontal cortex, dmPFC)不同抑制性神经元和作为皮层信号主要输出的锥体神经元（pyramidal neuron, PYR）之间的连接与调控关系，及其在小鼠社会竞争行为中的不同功能。该研究聚焦于占小鼠皮层抑制性神经元约80%的三大主要抑制性神经元，小清蛋白（parvalbumin, PV）阳性、血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide, VIP）阳性及生长激素抑制素（somatostatin, SOM）阳性神经元，发现由VIP-PV-PYR 组成的微环路通过抑制与去抑制的功能性连接，在社交情境下精细地协作调控dmPFC锥体神经元的活动，从而影响小鼠在面对社会竞争时的行为表现。
mPFC内部的微环路示意图不同类型神经元在社会竞争行为中扮演不同的角色
大脑皮层中约80%的神经元是兴奋性的锥体神经元，它们是信息输出到下游脑区的主要传递者。余下的为抑制性神经元，它们除了可以直接抑制兴奋性神经元，也可以通过抑制其他抑制性的中间神经元来形成更复杂的多级微环路，从而对神经网络的动态变化进行更精密的调控。研究人员发现，用光遗传的方法激活dmPFC中的PYR和VIP神经元，或者抑制PV神经元能让小鼠在钻管测试中表现出更多的推挤行为，使得原本弱势的小鼠获得胜利。而用药物遗传的方法抑制PYR 和VIP 神经元，或者激活PV神经元，则会让小鼠在面对社会竞争时变得畏缩不前，输给原本比自己弱的小鼠。而对于另一类SOM神经元，无论激活或抑制，都没有明显的行为变化。
为了研究这些不同类型的神经元如何参与社会竞争，研究人员进行了光纤记录来实时观察它们在社会竞争行为过程中的荧光钙活动。结果显示PYR神经元和VIP神经元的活动在推挤行为时升高，而在后退行为发生时下降。而PV神经元在推挤行为和后退行为发生时都上升。有趣的是， VIP神经元的活动变化在推挤时较PYR和PV都更为提前，因此极有可能是VIP神经元起始了mPFC在社会竞争推挤行为中的一系列变化。VIP神经元可能是社会竞争神经环路调控中真正的“VIP”。
微型双光子显微镜助力微环路神经类群功能解构
鉴于VIP神经元与PV神经元在社会竞争中的钙活动特点，以及它们在社会竞争中的相反效果。研究团队想要探索这两种神经元如何影响mPFC的活动。于是课题组与北京大学程和平院士团队进行合作。他们研发的微型双光子显微镜，可以在清醒活动的动物中观察脑内单个神经元水平的发放。结合双色成像与光遗传操纵模块，微型双光子显微镜能够对特定类群神经元进行操纵的同时，还能记录不同类群神经元的活动变化。
研究人员发现，抑制dmPFC中的PV神经元会激活以锥体神经元为主体的dmPFC其他神经元。而抑制mPFC中的VIP神经元，会使得mPFC中的其他神经元产生抑制效应，使得mPFC中的钙活动减弱。这些结果验证了PV神经元与VIP神经元在调控mPFC活性中的抑制性与兴奋性作用。
VIP、PV与PYR神经元在社会竞争中的顺序激活
为了进一步探明VIP、PV与PYR神经元间的连接关系，研究人员想到了在体光标记电生理记录技术，该技术可以以毫秒级的时间分辨率记录神经元的每一个动作电位。当激活PV神经元时，mPFC中90%左右的其他神经元都被强有力的抑制。而当激活VIP神经元时，发现了一些有趣的现象。整体上，激活仅占皮层2%左右的VIP神经元使得近50%的mPFC神经元被激活。当对所记录到的不同类型神经元进行分类时，发现PV神经元较多的是被直接抑制或先抑制后激活；而PYR神经元则较多地被VIP神经元延迟激活。通过行为中在体光标记电生理记录，研究人员进一步观察到了在社会竞争的推挤行为中，PV神经元的反应存在异质性：既有先于PYR神经元激活被抑制（介导去抑制），也有和PYR同时激活（维持E-I稳态）的类群。
mPFC调控社会竞争行为的研究总结最后，研究团队总结了mPFC调控社会竞争行为的工作模型。当小鼠遇到弱的对手时，VIP 神经元最先被激活，通过抑制PV神经元，去抑制PYR神经元，使mPFC整体活性增强，小鼠表现出更强的竞争性。当小鼠遇到强的对手时，VIP神经元被抑制，PV神经元发放则显著增加，抑制了PYR 神经元的活动，使mPFC整体活性降低，小鼠表现为放弃竞争。由此，团队首次提出了由VIP-PV-PYR 神经元组成的dmPFC去抑制微环路调控社会竞争行为的神经环路模型。
胡海岚教授实验室成员浙江大学脑科学与脑医学学院胡海岚教授与实验室前成员朱鸿博士(现埃默里大学博士后)是本文的共同通讯作者，博士生张超逸、朱鸿博士和博士生倪哲一是共同第一作者，此外博士后辛秋红、周亭亭博士和北京大学的吴润龙博士等也在其中做出了重要贡献。该研究主要受国家自然科学基金重点项目，广东省重点领域研发计划，中国医学科学院项目，国家重点研发计划，教育部高等学校学科创新引智计划，臻溪生命科学基金，浙江省重点研发计划，上海高等研究院繁星科学基金等项目的资助。本研究还得到了北京大学前沿交叉学科研究院的程和平院士和张珏教授，美国麻省大学医学院的高光坪教授，复旦大学脑科学研究院的何苗教授，浙江大学脑科学与脑医学学院的高志华教授，马欢教授和李浩洪教授的大力支持，以及北京大学分子医学南京转化研究院——南京脑观象台提供的微型双光子成像服务。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.10.034
参考文献：
1. Zhou, T. et al. History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance. Science 357, 162-168, doi:10.1126/science.aak9726 (2017).
2. Wang, F. et al. Bidirectional control of social hierarchy by synaptic efficacy in medial prefrontal cortex. Science 334, 693-697, doi:10.1126/science.1209951 (2011).
